乳腺癌是常见的癌症，是女性癌症死亡的主要原因之一[1]。乳腺癌治疗通常是先进行一期手术，然后进行辅助治疗，但伴随着乳腺癌治疗的精准化，许多新的治疗手段不断涌现，以降期缩瘤和药物敏感性为目的的治疗手段越来越受关注，即新辅助化疗(NAC)。乳腺癌各个分型中，肿瘤组织和基质中的肿瘤组织浸润淋巴细胞对化疗反应的预后和预测价值已经被证实，这种价值主要体现在三阴型乳腺癌和Her-2阳性乳腺癌[2]。Her-2阳性乳腺癌症是一种复发和转移风险较高的癌症类型，近年来受到越来越多的关注。Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗的使用率是HR阳性/Her-2阴性疾病的2倍[3]。部分研究证明了Ki-67作为新辅助治疗中预测标志物的临床有效性及化疗的疗效，但最佳截止点的问题以及该标志物作为部分应答者/无应答者组预后因素的重要性仍不确定[4-6]。乳腺癌新辅助化疗期间Ki-67表达以及疗效和预后之间的相关性现在已经得到了认可，但相关性未在Her-2阳性乳腺癌的研究中详细阐述。为进一步探究Her-2阳性乳腺癌Ki-67蛋白与新辅助化疗敏感性及预后的关系，本研究收集新疆医科大学第一附属医院113例Her-2阳性乳腺癌临床患者的完整资料，对相关指标展开数据分析。
1 对象与方法 1.1 研究对象选取新疆医科大学第一附属医院乳腺外科113例Her-2阳性乳腺癌患者的相关临床资料进行分析(部分患者相关数据缺失是不予记录)，其中年龄25~66(45.5±8.58)岁。≥50岁55例，＜50岁58例；绝经者59例，未绝经者54例；临床分期，Ⅰ期29例，Ⅱ期64例，Ⅲ期20例；组织学分级，Ⅰ期2例，Ⅱ期88例，Ⅲ期23例；浸润性导管癌96例，其他类型乳腺癌17例；淋巴结转移者86例，未转移者27例；肿瘤直径≥2cm者89例，＜2 cm者24例。纳入标准：1)Her-2阳性乳腺癌症是经粗针活检确诊并且初次接受化疗；2)完全新辅助治疗；3)完成4个周期及以上的双靶向联合治疗；4)有完整的病理资料。排除标准：1)未接受或未完成NAC的患者(由于不耐受或无法随访)；2)严重的心肺、肝和肾功能损害；3)首次诊断为转移性或复发性乳腺癌症；4)隐匿性乳腺癌；5)合并其他恶性肿瘤；6)患者资料缺失；7)患者没有签署知情同意书。
1.2 方法所有患者均给予TCbHP或THP。TCbHP：紫杉类联合卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；THP：紫杉类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。化疗过程中应及时记录肿瘤大小、部位、是否转移等情况，同时根据情况给予抗生素等药物预防细菌感染等，在患者身体条件允许情况下进行乳腺癌根治术或乳腺癌单纯切除术，手术结束后观察并记录患者数据。
1.3 化疗敏感性及疗效评估 1.3.1 实体瘤疗效评价标准[7]部分缓解(PR)：目标病灶直径之和比化疗前减少30%；完全缓解(CR)：所有目标病灶消失，全部病理淋巴结短直径必须至＜10mm(包括靶直径和非靶直径)；疾病进展(PD)：参照整个化疗过程中所有测量的目标病灶直径之和的最小值，直径之和至少增加20%(当化疗前测量值最小时，就将其作为参照)；除以上条件之外，也要满足直径和的绝对值至少增加5mm；疾病稳定(SD)：目标病灶减小的程度或增加未达到PR或者PD水平，介于PR、PD之间，研究时均以直径之和的最小值作为参考。规定CR+PR为化疗敏感、SD+PD为化疗不敏感。
1.3.2 免疫组化判定标准所有符合纳入标准的患者都在新辅助化疗前进行粗针穿刺活检取得病理标本，根据我院病理科对病理标本进行免疫组化分析后所上传的报告对Ki-67结果进行判定。本研究中规定Ki-67表达率≥30%为阳性患者，Ki-67表达率＜30%为阴性患者。
1.4 随访所有患者随访截止日期为2022年10月，随访主要采用根据住院检查、门诊复查结果及电话、微信、QQ以及各类平台随访的形式，以Her-2阳性乳腺癌复发、转移或死亡为终点。
1.5 统计学方法采用SPSS 26统计分析，计数以n(%)表示；组间差异χ2进行检验；多因素分析应用logistic回归。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法和Cox比例风险回归模型进行分析，P＜0.05为有显著性差异。
2 结果 2.1 Her-2阳性乳腺癌中Ki-67表达与新辅助化疗敏感性的关系 2.1.1 新辅助化疗敏感性与患者临床病理特征的关系Ki-67蛋白阳性率为57.52%(65/113×100%)，阳性新辅助化疗敏感率为95.38%(62/65×100%)，阴性新辅助化疗敏感率为68.75%(33/48×100%)。结果表明：Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗敏感性与Ki-67蛋白的表达、淋巴结转移具有关联性；而年龄、绝经状态、临床类型、组织学分级、临床分期与Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗敏感性关联性较差。见表 1。
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表 1 不同患者临床病理特征与新辅助化疗敏感性的关联性 |
将Ki-67蛋白的表达、是否淋巴结转移为自变量，将新辅助化疗是否敏感作为因变量进行二元logistic回归分析, Ki-67与化疗敏感有正向关联。淋巴结转移并不影响化疗敏感性。见表 2。
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表 2 影响新辅助化疗敏感性的二元logistic回归分析 |
自变量包括Ki-67蛋白表达情况、年龄、绝经状态、肿瘤直径、组织学分级、是否淋巴结转移，由于随访时间较短，所以随访的终点为转移或复发，因变量为无进展生存时间。结果见表 3、表 4，结果显示，截至随访终点(2022.10.31)，共有29例发生转移或复发，最短时间为8个月，最长时间为36个月，时间为(45±12.26)个月；84例在随访终点均未发生转移或复发，为无进展生存状态，最长为60个月。
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表 3 影响Her-2阳性乳腺癌患者无进展生存的单因素分析 |
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表 4 影响Her-2阳性乳腺癌患者无进展生存的多因素分析 |
单因素结果显示，Ki-67阳性表达和阴性表达患者、不同临床分期患者、不同组织学分级患者、有无淋巴结转移患者，其无进展生存期的比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。多因素分析结果显示，Ki-67蛋白表达、组织学分级、淋巴结转移，是影响Her-2阳性乳腺癌预后的独立因素。表明Her-2阳性乳腺癌患者的无进展生存时间受Ki-67蛋白的表达情况、组织学分级、淋巴结转移的影响。见表 4。
3 讨论近年来乳腺癌治疗有了巨大进展，局部和全身治疗的药物强度均有所下降，常规手术不再是所有患者的最佳选择，NAC逐步成为临床常用的选择[8]，其作用主要通过促进癌细胞凋亡、减少病灶组织血管的供应、减少养分供给、减轻癌病灶组织对于正常组织的侵袭等，为接下来的治疗提供有利条件[9-11]。手术前给予NAC具有手术后辅助化疗无法提供的优势，包括：治疗过程中确定治疗反应的能力，这可能为后续辅助治疗进一步降低风险开辟道路；药物反应的成像生物标志物的开发[12-14]，治疗耐药性机制的研究[15]，以及开发新的策略，在乳腺癌亚型中使用新的癌症治疗药物[16-17]。开始新辅助治疗后，临床医生有时间选择最佳的手术方式和后期可能进行的乳房重建术。此外，NAC通常会降低原发肿瘤和淋巴结的分期，使手术方式从乳腺切除术转换为肿块切除术，允许保留乳房[18]，并可能允许不进行腋窝淋巴结切除处理[19]。
Ki-67是一种核蛋白，在增殖核中表达，与细胞增殖、分化、转移和凋亡有关。该蛋白主要在细胞周期的S期和G2期表达，正常乳房组织ER阴性细胞中表达且水平较低(＜3%)。Ki-67在增生性增大的小叶单位中显著高于相邻的正常终末导管小叶单位(平均6.3%;P＜0.0001)，并且与乳腺癌风险有关。Ki-67具有相对较短的半衰期，可作为肿瘤细胞增殖的敏感标志物[20-22]。
本次研究结果提示组织学分级、临床分期与Ki-67蛋白表达与NAC的敏感性有关，具有高Ki-67表达的早期乳腺癌患者具有更高的复发风险和较差的生存率，由此推测随着临床分期与组织学分级的增加，Ki-67蛋白的表达逐渐降低，癌细胞对药物的吸收程度降低。
综上所述，Ki-67与乳腺癌化疗的结局密切相关，患者新辅助化疗的敏感性和预后可以根据乳腺癌组织中Ki-67蛋白的表达情况来判断。
利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。
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