精神分裂症是一种严重的精神疾病，其核心症状是阳性症状(妄想和幻觉；与现实失去联系的所谓精神病性症状)、阴性症状(特别是动机受损、自发言语减少以及社交退缩)和认知障碍^[1]。在精神分裂症患者中第二代抗精神病药(second generation antipsychotics，SGAs)使用率高于第一代抗精神病药物，因其锥体外系症状和迟发性运动障碍的副作用较低^[2]。然而以氯氮平和奥氮平为首的大多数SGA会引起严重的代谢不良反应，包括体重增加、腹部肥胖、高血糖、高血压和高血脂等问题^[3]。Zhang等^[4]研究显示接受奥氮平单药治疗超过2年的精神分裂症患者发生代谢综合征(metabolic syndrome, MS)的风险为44%。MS对精神分裂症患者的神经认知有负面影响，降低其生存质量，认知损害加剧，加速了其原有的精神衰退进程^[5-6]。小檗碱是从黄连中提取的异喹啉类生物碱化合物，具有抗菌、抗糖尿病、抗癌活性等药理作用，其降脂和改善胰岛素抵抗作用已在许多随机临床试验中得到明确证明^[7-9]。小檗碱是被批准用于治疗高脂血症的营养保健品成分^[10]。小檗碱在体内和体外的降低血脂水平的功效与他汀类药物相当，便被称为“一种新的降脂药物”，具有显著的抗炎和抗氧化活性^[11]。但国内外研究小檗碱影响奥氮平引起的MS并不多见，本研究通过分析服用小檗碱后代谢指标的变化，进而探究小檗碱对MS的临床治疗价值。

选取2020年9月—2022年3月在山东省戴庄医院住院治疗的精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：1)年龄在18~60岁，性别不限；2)符合ICD-10(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)中精神分裂症的诊断标准；3)单一服用不变剂量的奥氮平，持续时间≥1月，奥氮平剂量在5~20mg/d；4)患者处于精神分裂症症状稳定期；奥氮平治疗后体重较治疗前增加7%。排除标准：1)患有心肝等严重躯体疾病或内分泌疾病；2)怀孕或哺乳期的妇女；3)病毒性肝炎、药物性肝病等肝脏疾病者；4)目前同时服用降糖、降脂类、降压类、保肝类药物或对体重有显著影响药物者；5)入组前3个月内服用过对体重、糖脂代谢有显著影响的其它药物；6)药物及酒精依赖或滥用者；7)因躯体原因需要节食者；8)全胃肠外营养、甲状腺功能减退等可导致脂肪肝的特定疾病。最终入选148例，使用随机数字表法按1∶1比例随机分为小檗碱组与安慰剂组。其中30例患者因疫情、自愿退出等原因而未进入随访阶段，最终小檗碱组58例，安慰剂组60例。研究对象及其家属或监护人对本研究知情同意，均自愿参与本研究并签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会批准(2021-伦理-30-01)。

所有患者继续接受单一口服药物奥氮平(奥夫平，齐鲁制药，5mg*14片，H20183500)，2次/日(早、晚餐时)，单日用量为5~20mg。小檗碱组在入组后开始口服小檗碱100mg(盐酸小檗碱，山东仁和堂药业有限公司，0.1g*100片，20200625)，3次/日(早、中、晚餐时)，第5日加量为200mg，3次/日，第10日加至300mg，3次/日。安慰剂组选用与小檗碱外形一致的小檗碱模拟片(内含淀粉)，服用方法及片数与小檗碱组一致。治疗过程中如有失眠统一加用劳拉西泮(每日总量小于2mg)，锥体外系反应则使用苯海索(小于6mg/日)，并予记录。如有明显不能耐受的副反应则退出本研究。研究期间不允许合并降脂药、降压药、降糖药、抗抑郁药、抗躁狂药；不允许合并电抽搐治疗。

研究对象入组后，分别在基线和干预后12周末，测量患者身高、体重、体重指数(BMI)、腰围、臀围、腰臀比(WHR)，为减少误差，男患者由同一名男医生测量，女患者亦是如此；另外在基线和干预后12周末，清晨空腹取10ml静脉血，送至医院检验科，使用BECKMAN AU5800全自动生化分析仪检测空腹血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，使用西门子XP全自动化学发光分析仪检测血清胰岛素水平，计算胰岛素抵抗指数(IRI), 安图A2000全自动化学发光免疫分析仪检测血清糖化血红蛋白(GHb)。为减少实验误差，所有检测均由同一人完成。

自编一般情况问卷：包括患者性别、年龄、婚姻一般人口学资料；精神分裂症病程、抗精神病药物治疗史、目前治疗药物及治疗剂量、吸烟史。计算WHR和BMI。用内稳态模式评估法(HOMA)评价IRI，IRI=空腹胰岛素(103μIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

编写项目齐全的CRF表，组织科研组成员进行科研计划的详细解读，对所涉及的量表，由经过统一培训的5位临床主治或副主任医师采用定式检查方法进行盲法评定。为保证量表评定的可比性，所有参与评定的医师都将通过现场检查的方法进行一致性检验，Kappa值0.75以上，由精神科硕士研究生进行问卷调查和数据录入。

采用SPSS 25.0进行统计分析，在分析前对所有数据进行K-S检验，符合正态分布的计量资料以x±s表示, 组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05表示差异显著。

118例患者平均年龄(41.63±12.19)岁，平均受教育年限(11.76±3.32)年，其中男性65例，女性53例。小檗碱组58例，安慰剂组60例，两组在性别、平均年龄、平均受教育年限、平均首发年龄等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

表 1

表 1 两组间社会人口学资料与临床特征比较 组别 例数 性别(男) 年龄(岁) 受教育年限 首发年龄 奥氮平剂量(mg/d) 小檗碱组 58 34(58.6%) 42.48±12.43 12.16±3.19 26.00±7.84 18.41±3.10 安慰剂组 60 31(51.7%) 40.80±11.99 11.38±3.43 25.58±8.26 18.88±3.30 χ2/t 0.58 0.75 1.27 0.28 -0.80 P 0.448 0.456 0.208 0.779 0.427

表 1 两组间社会人口学资料与临床特征比较

干预12周后小檗碱组BMI、WHR、TG、LDL和IRI较前显著降低，血清CHO降低边缘显著。两组间差值比较显示，小檗碱组BMI、WHR、CHO、TG、LDL和IRI降低程度均高于安慰剂组。见表 2。

表 2

表 2 两组治疗前后简易体脂指标及糖脂代谢指标比较 BMI(kg/m2) t P 差值 基线 12周 小檗碱组 25.62±3.41 25.03±2.67 3.09 0.003 0.58±1.44 安慰剂组 25.71±2.82 25.65±2.83 0.46 0.647 0.06±0.93 t -0.16 -1.22 2.38 P 0.872 0.223 0.019 WHR t P 差值 基线 12周 小檗碱组 0.91±0.10 0.86±0.07 5.71 ＜0.001 0.05±0.07 安慰剂组 0.91±0.07 0.91±0.06 -1.39 0.169 -0.01±0.04 t 0.11 -4.55 5.57 P 0.914 ＜0.001 ＜0.001 CHO(mmol/L) t P 差值 基线 12周 小檗碱组 4.35±1.22 4.04±1.24 1.94 0.057 0.31±1.22 安慰剂组 4.22±1.05 4.34±1.24 -1.38 0.174 -0.12±0.67 t 0.63 -1.31 2.38 P 0.531 0.194 0.019 TG(mmol/L) t P 差值 基线 12周 小檗碱组 1.93±0.87 1.70±0.76 2.45 0.017 0.23±0.70 安慰剂组 1.86±0.91 1.95±1.03 -1.15 0.253 -0.09±0.60 t 0.39 -1.50 2.62 P 0.698 0.135 0.010 HDL(mmol/L) t P 差值 基线 12周 小檗碱组 1.36±0.62 1.43±0.63 -1.01 0.318 -0.08±0.57 安慰剂组 1.38±0.61 1.26±0.48 1.54 0.129 0.13±0.64 t -0.24 1.69 -1.81 P 0.810 0.093 0.073 LDL(mmol/L) t P 差值 基线 12周 小檗碱组 2.74±0.81 2.52±0.87 2.60 0.012 0.22±0.65 安慰剂组 2.70±0.79 2.72±0.81 -0.39 0.695 -0.02±0.41 t 0.26 -1.33 2.44 P 0.798 0.187 0.016 IRI t P 差值 基线 12周 小檗碱组 2.68±2.31 1.89±1.27 5.64 ＜0.001 0.79±0.64 安慰剂组 2.68±2.31 2.76±1.27 -2.19 0.033 -0.08±0.48 t 0.35 -2.17 5.86 P 0.728 0.032 ＜0.001 GHb t P 差值 基线 12周 小檗碱组 5.65±1.34 5.57±1.04 0.53 0.600 0.08±1.15 安慰剂组 5.72±0.79 5.68±0.91 0.29 0.772 0.04±1.02 t -0.36 -0.64 0.20 P 0.716 0.526 0.839

表 2 两组治疗前后简易体脂指标及糖脂代谢指标比较

小檗碱是黄连的主要生物活性成分，随着药理学研究的进展，小檗碱被认为是治疗心血管和代谢疾病最有前景的天然产物衍生药物之一。在动物模型中，小檗碱具有神经保护和心血管保护作用，其降脂和改善胰岛素抵抗作用已在许多随机临床试验中得到明确证明^[9]。

本研究小檗碱组的精神分裂症患者经小檗碱治疗干预12周后血清CHO和LDL水平低于基线水平，小檗碱组的降低程度高于安慰剂组，与既往研究结果一致，表明小檗碱能够降低血脂，对高脂血症、MS等有一定的作用，可以降低奥氮平所致的体型肥胖。小檗碱具有多种降脂活性，其中包括促进LDL受体(LDLR)mRNA表达，通过AMPK依赖性Raf-1激活上调肝细胞中LDLR的表达，可减少脂肟细胞中的脂肪堆积^[12]；抑制脂质合成；改善脂蛋白脂肪酶活性；抑制由受体γ激活的过氧化物酶体增殖物的表达，以重新训练脂肪细胞分化，并减少血清游离脂肪酸^[13-14]。小檗碱可能会通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路，调节自噬，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，降低血脂水平，拮抗颈动脉脂质积累，改善内膜增生^[15]。小檗碱及其代谢物还可以降低TG水平，Yan等^[16]研究结果显示经小檗碱治疗后肝脏脂肪变性改善明显，这与被试体重显著减轻和肝脏脂肪含量明显减少相关，且TG和胆固醇的水平则降低更多。本研究结果表明，在小檗碱组干预12周后的TG水平降低基线水平，小檗碱组的降低程度高于安慰剂组，与既往研究结果一致。干预12周小檗碱组TG有所降低。通过调节脂肪生成转录因子的表达有助于降低TG和CHO水平^[17]。然而本研究HDL两组治疗前后均无统计学意义，未得出小檗碱对HDL有调节作用，可能与本研究样本数量少相关。Li等^[18]结果显示小檗碱和奥氮平联合使用治疗明显抑制了脂肪生成并逆转了SREBP通路基因和蛋白质表达水平的增强。联合治疗对AMPKα的磷酸化水平具显著的反弹作用，可以通过调节SREBPs-AMPKα通路来减少脂肪生成。

本研究分析两组的IRI，发现小檗碱组较安慰剂组的IRI显著降低，安慰剂组的IRI显著升高，小檗碱组IRI降低程度显著高于安慰剂组，表明小檗碱能够有效改善胰岛素抵抗。小檗碱曾被报道为一种天然的降血糖剂，通过对AMPK信号通路诱导糖酵解^[19]。小檗碱通过调节高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠模型中胰岛素受体、胰岛素受体底物1和胰高血糖素的表达来预防胰岛素抵抗^[20]。

综上所述，小檗碱可明显改善奥氮平致精神分裂症体重增加患者的体脂指标，降低脂代谢水平、瘦素水平，胰岛素抵抗，本研究成果为精神科临床安全有效地处理抗精神病药物所致MS提供了有效的干预手段，并且非常适合在临床推广应用。本实验存在一定的不足，研究周期较长，服药频率较高，从而明显影响患者依从性，另外代谢综合征发生率下降未达到预期，很多受试者伴有糖尿病、高血压、高脂血症，长期服用药物治疗，这些慢性疾病短时间是难以去除的，而这些指标是代谢综合征的诊断标准。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。