膀胱癌起源于膀胱尿路上皮组织的恶性肿瘤，是全球10大最常见的癌症之一^[1]。全世界每年约有60万人被诊断患有膀胱癌，其中有20多万人死于该病。男性患膀胱癌的风险是女性的3~4倍^[2]。根据世界卫生组织发布的GLOBOCAN2020估计，2020全世界膀胱癌标化发病率为5.6/10万，标化死亡率为1.9/10万；膀胱癌发病率较高的地区为欧洲和北美。其中发病率最高的国家为希腊，标化发病率为21.2/10万。我国2020年膀胱癌发病率为3.6/10万，死亡率为1.6/10万。在我国男性肿瘤中位列第八，目前我国对膀胱癌的长期发展趋势研究相对较少。本研究采用Joinpoint回归分析模型分析我国居民膀胱癌的发病趋势，同时采用年龄-时期-队列模型来分析年龄、时期和出生队列对其发病趋势影响，为膀胱癌的预防和防治策略提供科学依据。

本研究数据来源于2019年全球疾病负担研究(The Global Burden of Disease Study 2019, GBD2019)，该数据提供了1990至2019年204个国家和地区369种疾病和伤害的年龄性别特异性全因和原因特异性死亡率的内部一致估计，并采用国际疾病分类(ICD-10)对所研究疾病进行分类，使得估计结果更加准确，具体方法见文献^[3-4]。本研究标化人口采用的标准来自GBD2019年编制的世界标准人口，并利用直接标化法对中国膀胱癌发病率进行标化。本研究的数据主要包括1990—2019年中国膀胱癌的标化发病率和年龄别发病率。

Joinpoint回归模型，使用蒙特卡洛置换检验方法确定最佳拟合模型，常用于肿瘤发病率和死亡率的时间趋势分析^[5]。Joinpoint模型的统计分析指标是年度变化百分比(APC)、平均年度变化百分比(AAPC)和95%置信区间(CI)。APC用来评价各个时间段的变化趋势，AAPC用来评价整个时期的变化趋势，当APC＞0，说明发病率在时间段内是上升的；当APC＜0，说明发病率在时间段内是下降的^[6]。

本研究选取25~95岁居民作为研究对象。将25~95岁居民按5岁一个年龄组分为14个年龄组；同时为了避免相邻队列出现重叠，选取6个时期(1990、1995、2000、2005、2010、2015)进行研究，最后用时期减去年龄得到19组出生队列。由于年龄、时期和队列之间存在线性关系，因此可能存在非识别问题，这使得难以估计每个年龄、时期和队列效应的独特集合^[7]。为了解决这个问题，本文采用内源估算子算法(intrinsic estimator, IE)来估算年龄、时期和队列的效应系数，并通过自然对数转换得到发病率的相对危险度(relative risk, RR)RR=Exp(效应系数)。

运用Excel 2019进行数据整理，利用Joinpoint Regression Program 4.9.0.0软件进行回归分析，年龄-时期-队列模型通过Stata17.0软件构建。以P＜0.05为差异有统计学意义。

1990—2019年我国膀胱癌的总发病率及男性发病率呈上升趋势，女性变化趋势较为平稳。全国标化发病率从1990年的3.30/10万上升到2019年的5.16/10万；男性标化发病率上升趋势较大，从1990年的5.46/10万上升到2019年的9.38/10万；女性膀胱癌发病率变化趋势较平稳，从1990年的1.75/10万到2019年的1.72/10万。Joinpoint回归模型显示，全国膀胱癌发病率平均每年上升1.54%(AAPC=1.54%，t=14.10，P＜0.001)，2007—2010年上升速度最快(APC=3.49%，t=5.39，P＜0.001)；男性平均每年上升1.85%(AAPC=1.85%，t=14.01，P＜0.001)，2007 2010年上升速度最快(APC=4.15%，t=5.94，P＜0.001)；女性平均每年下降0.09%(AAPC=-0.09%，t=-0.50，P=0.619)，1990 2010年变化趋势不明显，但2010 2016年呈下降趋势(APC=-1.23%，t=-5.33，P＜0.001)，2016 2019年为上升趋势(APC=2.34%，t=4.46，P=0.001)。见图 1、表 1。

图 1

图 1 1990—2019年中国膀胱癌发病率随时间的变化趋势(/10万)

表 1

表 1 1990—2019年中国膀胱癌年龄标准化发病率的变化趋势 性别 时期 APC 95%CI t P AAPC 95%CI Z P 男性 1990—1995 0.56 0.23~0.89 3.63 0.003 1.85 1.59~2.11 14.01 ＜0.001 1995—2001 1.90 1.57~2.24 12.31 ＜0.001 2001—2004 3.40 1.88~4.94 4.88 ＜0.001 2004—2007 1.62 0.13~3.13 2.34 0.036 2007—2010 4.15 2.62~5.71 5.94 ＜0.001 2010—2019 1.35 1.21~1.49 21.42 ＜0.001 女性 1990—1997 -1.02 -1.32~-0.73 -7.43 ＜0.001 -0.09 -0.43~0.26 -0.50 0.619 1997—2004 0.61 0.23~1.00 3.49 0.004 2004—2007 -0.86 -3.06~1.39 -0.83 0.420 2007—2010 1.16 -1.08~3.45 1.11 0.287 2010—2016 -1.23 -1.72~-0.73 -5.33 ＜0.001 2016—2019 2.34 1.20~3.49 4.46 0.001 总人群 1990—1997 0.50 0.31~0.68 5.84 ＜0.001 1.54 1.32~1.76 14.10 ＜0.001 1999—2004 2.43 2.19~2.67 22.26 ＜0.001 2004—2007 1.42 0.03~2.82 2.21 0.046 2007—2010 3.49 2.08~4.93 5.39 ＜0.001 2010—2016 0.59 0.28~0.90 4.16 0.001 2016—2019 2.01 1.31~2.72 6.25 ＜0.001

表 1 1990—2019年中国膀胱癌年龄标准化发病率的变化趋势

1990、1995、2000、2005、2010、2015年中国居民膀胱癌的发病率随着年龄的增长出现“J”字形增长的趋势。男性和女性在55岁之前发病率均呈缓慢上升趋势，但在55岁之后发病率开始呈“指数型”上升。85岁以下的男性膀胱癌发病率随时期的推移缓慢升高，但85岁以上的男性在2005年之后，发病率随时期的推移而显著升高。女性膀胱癌的发病率随时期的变化波动不大，在特定年龄组呈下降趋势。见图 2。

图 2

图 2 中国居民的年龄别发病率随年龄的变化趋势 注：A.男性; B.女性。

对于男性，相同年龄组膀胱癌发病率，随着出生队列的推移呈上升趋势，在60岁之前，年龄别发病率随着出生队列的推移上升趋势较小，但在60岁之后的年龄别发病率随着出生队列的推移上升趋势较大。对于女性，特定年龄组的膀胱癌发病率随着出生队列的推移呈先下降后上升再下降的趋势，整体变化趋势不大。见图 3。

图 3

图 3 中国居民的年龄别发病率随出生队列的变化趋势 注：A.男性; B.女性。

男性和女性的发病风险均随着年龄的增大而增加，在50岁年龄组之前上升较平缓，在50岁之后上升幅度较大，两者均在85岁~达到最大；男性发病风险从50岁~的0.69到85岁~的5.43，增长了6.87倍。女性的发病风险从50岁~的0.69到85岁~的4.36，增长了5.32倍。男性和女性均是在45岁以下时年龄效应＜0(P＜0.05)，在65岁~的年龄效应＞0(P＜0.05), 表明在45岁之前男性和女性的膀胱癌发病率比其他年龄段的低，在65岁以上的年龄段比其他年龄段的发病率高。见图 4、表 2、表 3。

图 4

图 4 中国膀胱癌年龄-时期-队列效应

表 2

表 2 男性膀胱癌发病率年龄-时期-队列模型分析 项目 APC系数 标准误 Z P 95%CI 年龄/岁   25~ -2.60 0.61 -4.23 ＜0.001 -3.80~-1.40   30~ -1.77 0.37 -4.79 ＜0.001 -2.49~-1.04   35~ -1.21 0.29 -4.21 ＜0.001 -1.77~-0.64   40~ -1.12 0.27 -4.16 ＜0.001 -1.64~-0.59   45~ -0.80 0.23 -3.47 0.001 -1.25~-0.35   50~ -0.37 0.19 -1.91 0.056 -0.74~0.01   55~ 0.00 0.16 -0.03 0.980 -0.32~0.31   60~ 0.34 0.13 2.58 0.010 0.08~0.61   65~ 0.63 0.11 5.81 ＜0.001 0.42~0.85   70~ 1.04 0.09 12.01 ＜0.001 0.87~1.21   75~ 1.21 0.07 16.33 ＜0.001 1.06~1.35   80~ 1.33 0.07 18.63 ＜0.001 1.19~1.47   85~ 1.69 0.08 21.89 ＜0.001 1.54~1.84   90~ 1.61 0.10 16.85 ＜0.001 1.42~1.80 时期(年)   1990 -0.56 0.08 -6.80 ＜0.001 -0.72~-0.40   1995 -0.36 0.06 -6.09 ＜0.001 -0.48~-0.24   2000 -0.14 0.05 -3.03 0.002 -0.23~-0.05   2005 0.09 0.05 2.01 0.044 0.00~0.18   2010 0.37 0.06 6.67 ＜0.001 0.26~0.48   2015 0.60 0.07 8.28 ＜0.001 0.46~0.74 出生队列(年)   1900—1904 1.28 0.17 7.63 ＜0.001 0.95~1.61   1905—1909 1.10 0.13 8.25 ＜0.001 0.84~1.36   1910—1914 0.89 0.11 8.06 ＜0.001 0.68~1.11   1915—1919 0.67 0.10 7.02 ＜0.001 0.48~0.85   1920—1924 0.52 0.08 6.12 ＜0.001 0.35~0.69   1925—1929 0.43 0.08 5.36 ＜0.001 0.28~0.59   1930—1934 0.31 0.09 3.36 0.001 0.13~0.49   1935—1939 0.11 0.11 1.00 0.315 -0.11~0.34   1940—1944 -0.02 0.14 -0.16 0.875 -0.29~0.24   1945—1949 -0.11 0.16 -0.68 0.497 -0.42~0.20   1950—1954 -0.17 0.19 -0.94 0.349 -0.54~0.19   1955—1959 -0.29 0.21 -1.35 0.176 -0.70~0.13   1960—1964 -0.40 0.24 -1.66 0.097 -0.87~0.07   1965—1969 -0.50 0.27 -1.83 0.068 -1.03~0.04   1970—1974 -0.59 0.32 -1.87 0.062 -1.21~0.03   1975—1979 -0.70 0.37 -1.90 0.058 -1.43~0.02   1980—1984 -0.77 0.44 -1.75 0.081 -1.63~0.09   1985—1989 -0.82 0.62 -1.31 0.191 -2.04~0.41   1990—1994 -0.95 1.32 -0.72 0.470 -3.54~1.63 AIC 5.29 BIC -207.03 偏差 5.65 对数似然比 -186.03 注：AIC代表最小信息化准则(Akaike Information Criterion); BIC代表贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterion)。

表 2 男性膀胱癌发病率年龄-时期-队列模型分析

表 3

表 3 女性膀胱癌发病率年龄-时期-队列模型分析 项目 APC系数 标准误 Z P 95%CI 年龄/岁   25~ -1.76 0.77 -2.28 0.022 -3.27~-0.25   30~ -1.51 0.61 -2.49 0.013 -2.70~-0.32   35~ -1.25 0.52 -2.40 0.016 -2.27~-0.23   40~ -1.14 0.48 -2.40 0.017 -2.07~-0.21   45~ -0.75 0.39 -1.90 0.057 -1.52~0.02   50~ -0.37 0.33 -1.13 0.260 -1.01~0.27   55~ -0.17 0.29 -0.59 0.555 -0.74~0.40   60~ 0.19 0.24 0.81 0.421 -0.28~0.66   65~ 0.52 0.20 2.65 0.008 0.14~0.91   70~ 0.93 0.16 5.81 ＜0.001 0.61~1.24   75~ 1.19 0.14 8.39 ＜0.001 0.91~1.47   80~ 1.25 0.15 8.55 ＜0.001 0.96~1.53   85~ 1.47 0.16 9.12 ＜0.001 1.16~1.79   90~ 1.40 0.20 7.13 ＜0.001 1.02~1.79 时期(年)   1990 -0.23 0.15 -1.57 ＜0.001 -0.52~0.06   1995 -0.16 0.11 -1.42 ＜0.001 -0.38~0.06   2000 -0.03 0.09 -0.33 0.002 -0.21~0.15   2005 0.07 0.09 0.75 0.044 -0.11~0.25   2010 0.17 0.11 1.56 ＜0.001 -0.04~0.39   2015 0.18 0.14 1.29 ＜0.001 -0.09~0.45 出生队列(年)   1900—1904 0.97 0.31 3.09 0.002 0.35~1.58   1905—1909 0.87 0.24 3.62 ＜0.001 0.40~1.35   1910—1914 0.75 0.20 3.75 ＜0.001 0.36~1.15   1915—1919 0.58 0.17 3.33 0.001 0.24~0.92   1920—1924 0.44 0.16 2.76 0.006 0.13~0.75   1925—1929 0.38 0.16 2.41 0.016 0.07~0.69   1930—1934 0.32 0.18 1.81 0.071 -0.03~0.68   1935—1939 0.24 0.21 1.13 0.260 -0.18~0.66   1940—1944 0.12 0.25 0.48 0.631 -0.38~0.62   1945—1949 0.02 0.30 0.08 0.936 -0.57~0.61   1950—1954 0.02 0.35 0.05 0.961 -0.66~0.70   1955—1959 -0.08 0.40 -0.20 0.840 -0.85~0.70   1960—1964 -0.23 0.45 -0.52 0.601 -1.11~0.64   1965—1969 -0.37 0.50 -0.74 0.458 -1.34~0.60   1970—1974 -0.49 0.59 -0.83 0.405 -1.64~0.66   1975—1979 -0.65 0.71 -0.90 0.366 -2.05~0.76   1980—1984 -0.83 0.89 -0.93 0.354 -2.57~0.92   1985—1989 -0.96 1.19 -0.80 0.421 -3.29~1.37   1990—1994 -1.12 2.17 -0.52 0.606 -5.38~3.14 AIC 4.01 BIC -211.71 偏差 0.97 对数似然比 -132.32 注：AIC代表最小信息化准则(Akaike Information Criterion); BIC代表贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterion)。

表 3 女性膀胱癌发病率年龄-时期-队列模型分析

男性、女性的发病风险均随时期的推移而增大。男性的发病风险从1990—1994年的0.57上升到2015—2019年的1.82，增长了2.19倍；女性的发病风险从1990—1994年的0.79上升到2015—2019年的1.19，增长了0.51倍；男性和女性在2000—2004年的时期效应＜0(P＜0.05), 在2010 2014年之后的时期效应＞0(P＜0.05)。说明在2000—2004年之前的发病率低于其他时期，而在2010—2014年之后的时期发病率高于其他时期。见图 4、表 2、表 3。

男性、女性的发病风险均随着出生队列的推移而降低，分别从1900—1904年的3.61和2.63下降到1990—1994年的0.39和0.33。男性在1900—1934年出生的人队列效应系数＞0(P＜0.05)，女性在1900—1924年出生的人队列效应系数＞0(P＜0.05)，表明男性和女性在这两个时期出生的人发病率大于其他时期出生的人。其他时期出生的人，无统计学意义。队列效应对膀胱癌的发病率影响较小。见图 4、表 2、表 3。

膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症，同时也是全球10大最常见的癌症之一^[8]。在我国，2020年膀胱癌的发病率(3.6/10万)，低于全世界发病率(5.6/10万)，但是其疾病负担仍然不容小觑。

Joinpoint回归分析的结果显示，我国居民膀胱癌的发病率总体呈上升趋势，男性发病率高于女性，存在性别差异。吸烟、大量饮酒、久坐等因素会增加膀胱癌的发病风险。吸烟是膀胱癌最常见的危险因素，有研究显示吸烟人群膀胱癌的发病率是不吸烟人群的3.47倍^[9-10]，而男性发生这些高危行为的比例高于女性^[11]。

年龄效应显示，男性、女性的膀胱癌发病风险均随着年龄的增长而上升，65岁~发病风险高于其他年龄段，提示65岁时为膀胱癌的好发年龄。年龄作为影响膀胱癌发病最重要的因素之一，与膀胱癌的发病率成正相关，因此，老年人的膀胱癌发病风险高于青年人^[12-13]。目前我国正处在快速老龄化的时期，根据我国第七次人口普查数据显示，截至2020年，我国65岁以上的老龄人口达到1.91亿。老龄化的日益严重，可以预见我国未来一段时间患膀胱癌高危人群的数量快速增加。因此，应该更加注重对老年人膀胱癌的防治工作。

时期效应显示，在控制年龄和队列效应后，随着时期的推移，男性和女性的发病风险均呈上升趋势。时期效应通常受到一系列复杂的历史事件和环境因素的影响，研究显示膀胱癌与经济增长呈正相关^[14]。职业暴露于联苯胺、三氯乙烯和汽油发动机排放物等具有更高的膀胱癌风险^[15]。

队列效应显示，男性和女性的发病风险随着出生队列的推移而逐渐降低。分析原因可能是由于较晚的出生队列接受过更好的教育，具有更强的疾病预防意识^[7]。同时随着我国对青少年吸烟的管控，青少年的吸烟率得到了明显的降低，从而使青少年接触膀胱癌危险因素的风险降低。

由上述可得，1990—2019年我国居民的膀胱癌发病率呈上升趋势，存在明显的性别差异。老年男性是患膀胱癌的高危人群，且出生越早的人患膀胱癌的风险越高。以上表明我国居民膀胱癌的疾病负担在持续加重，需重点关注男性及老年人群的防治工作以减轻膀胱癌疾病负担。

本研究存在不足之处，首先由于25岁以下的人膀胱癌发病率较低，同时在GBD2019中95岁以上的数据为开口数据，因此本研究没有选择25岁以下和95岁以上的人作为研究对象。其次GBD的数据收集和整理是运用数学模型得到的结果，因此，难免会造成偏差。最后由于GBD数据库中缺少农村和城市居民的分层数据，因此，无法将城市和农村的发病率进行比较。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。