大脑很多功能是通过神经元和邻近胶质细胞之间的相互且复杂的作用而实现的。在中枢神经系统中，CX3CL1/CX3CR1系统通过介导神经元和小胶质细胞之间的信息传递，影响神经元的发生和突触可塑性的形成，调节认知功能并调控免疫反应过程。小胶质细胞是脑内固有免疫细胞，也是中枢神经系统促炎细胞因子的主要来源^[1]。生理条件下，神经元CX3CL1高表达限制了小胶质细胞上CX3CR1的激活，使小胶质细胞保持在静止状态。病理状态，CX3CL1/CX3CR1通路的改变可促进小胶质细胞的激活，刺激IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子的释放，产生强烈而持久的神经炎性反应。因此，有必要严格调控小胶质细胞的激活，以限制炎性细胞因子的产生，抑制神经炎性反应^[2]。CX3CL1/CX3CR1系统在神经退行性疾病的不同阶段发挥不同作用。一方面，CX3CL1可以发挥抗炎和神经保护作用，如降低神经毒性、抑制小胶质细胞的激活和促进神经保护性可溶性因子的释放等^[2]。另一方面，CX3CL1具有促炎和神经毒性作用，如缺血性脑卒中早期，抑制CX3CL1/CX3CR1信号通路可以促进神经功能的恢复^[3]。本文对CX3CL1/CX3CR1系统在多种中枢神经系统疾病中的相关研究进展做一综述，探讨CX3CL1/CX3CR1系统的动态表达及其与小胶质细胞表型转换之间的关系，旨在进一步阐明该系统在神经系统疾病中的分子作用机制，以及在临床治疗中的潜在意义。

1 CX3CL1/CX3CR1系统

CX3CL1是一种由373个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，是趋化因子CX3C亚类中的唯一成员，以膜结合型和可溶型两种活性形式存在。膜结合型CX3CL1是由4个部分组成，包括前76个氨基酸构成的N端趋化因子结构域、41个氨基酸构成的糖基化粘蛋白样茎状结构、18个氨基酸构成的疏水性跨膜域和37个氨基酸构成的C端胞内结构域。在去整合素-金属蛋白酶(ADAM)10和17的作用下，膜结合型CX3CL1被剪切成可溶型CX3CL1。可溶型CX3CL1仅含有N端趋化因子结构域和胞外的粘蛋白样茎状结构^[1]。

趋化因子CX3CL1只能特异性结合CX3CR1受体，该受体是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体，由355个氨基酸组成，N末端是其与CX3CL1相接触的区域，含有趋化因子受体保守序列-DRY序列。在中枢神经系统中，CX3CL1在神经元中大量表达，而CX3CR1主要表达在小胶质细胞上，CX3CL1/CX3CR1是连接神经元和小胶质细胞的重要桥梁，可以介导神经元/小胶质细胞之间的相互作用，CX3CL1或CX3CR1的表达或功能异常在多种神经疾病中扮演重要角色^[4]。

2 CX3CL1/CX3CR1与神经系统疾病 2.1 阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)

AD是一种常见的多发于老年期或老年前期、以记忆衰退和认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结是AD的典型病理特征。CX3CL1/CX3CR1系统对AD的病理表现具有双重效应。一方面，在敲除CX3CR1的AD小鼠模型中，小胶质细胞的吞噬活性增强，Aβ沉积减少，神经元丢失减少，认知功能障碍减轻，而CX3CL1缺乏也可以导致Aβ蛋白沉积减少，但过度磷酸化的Tau蛋白增加^[5]。另一方面，在过表达淀粉样前体蛋白(APP)的小鼠模型中，阻断CX3CL1/CX3CR1信号通路，会加重认知障碍。同样在患有Tau病症的小鼠模型中，破坏CX3CL1介导的信号通路会导致病情的恶化并且会加速不溶性Tau蛋白的沉积，加重记忆损伤^[6]。另外研究发现，神经元内过表达CX3CL1的转基因小鼠(Tg-CX3CL1)神经发生现象明显增强，当Tg-CX3CL1小鼠与过表达Tau蛋白的AD小鼠PS19杂交时，CX3CL1过表达可以减轻神经退行性变，促进神经元存活，改善认知功能障碍^[7]。Perea等^[8]发现AD患者脑脊液中可溶性CX3CL1含量减少，而脑脊液中Aβ42水平降低以及Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量增加被认为是诊断AD的生物标志物，因此，脑脊液内CX3CL1含量变化有望成为诊断AD的一个新的标志物。此外，AD患者脑内神经发生减少，神经元丢失增加，小胶质细胞数量增加，考虑到Aβ蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化在AD脑内的病理作用，有必要深入探讨CX3CL1/CX3CR1信号轴对神经元和小胶质细胞的双重作用，进一步研究其对神经元增殖和存活的影响，对小胶质细胞活化的调节，以及如何介导神经元与小胶质细胞之间的信息交流，这将为AD的治疗提供新的思路和方向。

2.2 帕金森(Parkinson’s disease, PD)

PD是一种常见的以运动迟缓、静止性震颤、姿势不稳等进行性运动症状以及情绪、认知障碍等非运动症状为主要临床表现的神经退行性疾病。CX3CL1/CX3CR1轴可以改善运动协调性、降低小胶质细胞活化和促炎细胞因子水平以及保护黑质致密部多巴胺能神经元，从而发挥神经保护作用^[1]。CX3CR1的信号转导可以下调星形胶质细胞CCL2的表达，从而抑制CCR2⁺单核细胞的浸润，减轻神经毒素诱导的神经病变^[9]。在α-SYN^WT/α-SYN^A53TPD模型中，CX3CR1缺失可通过NF-κB和NRF2途径加重α-SYN^A53T小鼠的神经炎症反应和退行性病变^[10]。在α-SYN过表达小鼠或A53T突变小鼠中，CX3CR1缺乏可增强促炎细胞因子IL-1β和IL-6表达，并降低抗炎细胞因子IL-4表达。小胶质细胞上CX3CR1信号缺失可通过IL-1β依赖的方式抑制神经干细胞增殖及存活^[11]。在给予神经毒素MPTP后，小胶质细胞CX3CR1缺失造成小鼠体内大量多巴胺能神经元丢失^[12]。但是脑室注射抗CX3CR1中和抗体后，可部分减轻MPTP诱导的小胶质细胞激活、多巴胺能神经元变性并改善动物的行为学^[11]。另外一个实验中，与对照组相比，CX3CR1缺失并不影响小胶质细胞活化，但却能防止小鼠同侧黑质和纹状体多巴胺能神经元丢失，并可改善小鼠的异常行为^[13]。因此，CX3CL1/CX3CR1轴在PD相关的炎症和神经退行性病变中是否具有神经保护或神经毒性作用仍存在相当大的争议，受到动物模型、实验方案、时间进程等许多因素的影响。但是该信号轴在PD患者的神经元-小胶质细胞通讯中无疑起着至关重要的调节作用。PD是慢性进展性疾病，在不同的疾病阶段具有不同的临床特征和病变基础。因此，需要进一步的深入研究来阐明该信号轴在不同PD时期中的确切作用及潜在的作用机制，以期为PD不同分期的药物选择提供理论依据。

2.3 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)

ALS是一种由皮质、脑干、脊髓等处的上运动神经元和下运动神经元(MNs)变性导致的慢性神经退行性疾病。在SOD1^G93A小鼠ALS模型中，MNs内CX3CL1表达在疾病早期上调，通过影响小胶质细胞功能，保护神经元免受谷氨酸兴奋毒性和细胞死亡。随着病情的进一步加重，MNs丢失增多，CX3CL1表达下降，同时伴有代偿性CX3CR1表达升高。CX3CR1在ALS疾病早期主要是促进M2型小胶质细胞的极化，减轻神经炎症，进而保护MNs，而在晚期，CX3CR1主要促进M1型小胶质细胞的极化，促炎细胞因子过度产生，加重神经炎症导致MNs丢失^[14]。CX3CR1作为散发性ALS的疾病修饰基因，是最有效的ALS生存遗传因子。CX3CR1单倍型中的等位基因249I和280M与ALS存活率降低有关。因而CX3CR1的V249I和T280M变异可用作遗传标记，作为ALS生存和疾病进展的预后因素。CX3CR1活性降低可能通过增强小胶质细胞炎症活性加速疾病进展。ALS晚期，雄性SOD1^G93A/CX3CR1^-/-小鼠比雄性SOD1^G93A/CX3CR1^+/+小鼠死亡更早，并表现出大量的神经元损失、小胶质细胞活化以及严重的SOD1聚集^[15]。总之，CX3CL1/CX3CR1轴的动态表达可能与ALS进展中小胶质细胞表型的改变有关。有效调控CX3CL1/CX3CR1系统和小胶质细胞活化可能是未来ALS治疗的一个有效而可行方案。

2.4 多发性硬化(multiple sclerosis, MS)

MS是一种以神经炎症、星形胶质细胞增生、小胶质细胞增生和轴突变性为特征的中枢神经系统脱髓鞘自身免疫性疾病。约15%患者从发病起即是原发进行性MS，约70%患者在最初复发-缓解病程后10~15年发展成继发进行性MS。目前，复发缓解型MS的治疗已取得很大进展，但预防或逆转病情的治疗方法仍有待研究。CX3CL1/CX3CR1轴介导的神经炎症反应在MS的发病进程中起着重要作用。CX3CL1作为一种可溶性趋化因子，介导炎性细胞穿越血脑屏障。在复发缓解型MS患者脑脊液中CX3CR1⁺ICAM-1⁺CD4⁺T细胞明显增多，而外周血中CX3CL1表达水平显著增高。黏附分子ICAM-1与配体LFA-1的结合促进CD4⁺T细胞分泌IL-1β、IFN-γ和TNF-α等，这些促炎细胞因子协同诱导CX3CL1表达，从而在疾病进展中形成正反馈^[16]。与此相反，CX3CR1通过与CX3CL1相互作用调节APC表面MHC-II的表达，进而参与抗原提呈的调节，调节浸润到中枢神经系统的髓系细胞，从而发挥神经保护作用^[17]。而CX3CR1受损或表达下降导致小胶质细胞反应失调、神经元/轴突损伤，使病情加重，出现严重的炎症和髓鞘丢失增多等临床病理表现^[18]。另外，由神经元或间充质干细胞(MSCs)释放的CX3CL1通过与小胶质细胞表达的CX3CR1相互作用可以调节MSCs迁移及小胶质细胞的活化，进而影响髓鞘再生过程^[19]。由此可见，关于CX3CL1/CX3CR1系统在MS疾病进展中的作用和研究结果仍是有争议的，这可能与实验条件的不同、动物模型的选择、小胶质细胞活化状态及局部微环境改变等多种因素有关。该系统在MS中扮演着怎样的角色以及具体的分子转导机制，还有待进一步研究和探讨。

2.5 脑缺血

脑缺血是严重危害人类生命健康的主要疾病之一，具有复杂的病理生理过程，涉及多种损伤及修复机制。缺血性脑损伤可诱导CX3CL1/ CX3CR1表达增加。而CX3CR1-CCR2信号的消融可减少局灶性缺血区白蛋白的渗漏，阻止单核细胞的浸润，减少中性粒细胞的黏附和浸润，并促进小胶质细胞从M1型转向M2型，进而减少炎症介质的释放，减轻神经损伤^[20]。另外，海马区miR-195的下调可以通过CX3CL1/CX3CR1轴促使慢性脑低灌注诱导的小胶质细胞/巨噬细胞向M1表型转化^[21]。自噬与小胶质细胞介导的神经炎症反应同时参与脑卒中病理过程，而CX3CL1/CX3CR1轴可以适当抑制自噬对小胶质细胞的激活，调控脑缺血后的炎症反应。同时，缺血性卒中后神经元自噬也可以通过下调CX3CL1表达，从而加重小胶质细胞介导的神经炎性损伤^[22]。在永久性大脑中动脉闭塞模型中，CX3CL1一方面可以抑制小胶质细胞的激活，诱导抗炎基因的表达；另一方面可以诱导小胶质细胞向氧化代谢转变，增加氧化途径相关基因表达，减少糖酵解途径相关基因表达，从而减少与促炎表型相关的能量产生^[23]。由此可见，CX3CL1/CX3CR1系统可能通过调节小胶质细胞极化状态及代谢过程而在脑缺血中发挥着重要的病理生理作用，而该信号通路介导的神经保护或神经毒性作用可能与急性和慢性缺血性脑卒中不同阶段小胶质细胞的激活状态有关。

2.6 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)

SAH是一种可引起早期脑损伤的急性神经系统疾病，具有较高发病率和死亡率^[24]。小胶质细胞介导的神经炎症是其主要病理特征，且脑内炎症反应在脑出血后24~48h达到高峰。SAH后48h神经炎症反应主要是由驻留的小胶质细胞而不是浸润的单核细胞所介导，从而印证了小胶质细胞在SAH中担任的重要角色。另外，小胶质细胞表型的动态变化贯穿在SAH病程始终，早期以促炎M1型小胶质细胞为主，而晚期以抗炎M2型小胶质细胞为主^[25]。这表明对M1/M2小胶质细胞极化的调节可能是一种潜在的神经保护途径。SAH患者及大鼠脑组织CX3CL1和CX3CR1水平显著降低，小胶质细胞过度激活，促炎因子水平增加，神经元变性及神经功能缺损加重，而CX3CL1/CX3CR1过表达可抑制小胶质细胞活化，抑制炎性因子表达，减轻神经元变性并改善神经功能。此外，miR-124是中枢神经系统中最丰富的miRNA，CX3CL1/CX3CR1轴通过促进外泌体源性miR-124向小胶质细胞转运，调节小胶质细胞靶蛋白C/EBPα的表达，从而抑制小胶质细胞活化并降低了炎症反应，减轻早期脑损伤^[26]，提示CX3CL1/CX3CR1轴可能是改善SAH后脑损伤的新靶点。

3 小结与展望

综上所述，CX3CL1通过作用于CX3CR1受体，通过调节小胶质细胞的活化和迁移，直接或间接参与小胶质细胞与神经元相互作用，调控突触可塑性，在多种中枢神经系统疾病中发挥重要的调节作用。鉴于CX3CL1/CX3CR1系统在脑部疾病不同时期的表达有差异，通过研究该系统的动态变化，有望精准监测疾病的进展，寻找和发现有价值的生物标志物，从而有助于疾病的临床诊断。CX3CL1/CX3CR1系统在不同神经系统疾病中发挥着神经保护和神经毒性的双重生物学效应，其原因可能与小胶质细胞的数量、分布和极化状态不同、血脑屏障的通透性、CX3CL1的表达不同、CX3CR1在细胞表面的分布和动力学差异，以及细胞微环境的改变等导致不同下游信号通路的选择性激活有关。未来我们应该继续深入探讨CX3CL1/CX3CR1信号通路在不同神经系统疾病不同时期的具体作用及潜在的分子作用机制，为神经退行性疾病不同阶段的治疗寻找新的潜在靶点。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。