子宫肌瘤(uterine leiomyoma，UL)是来源于子宫平滑肌细胞的良性肿瘤，是女性最常见的生殖系统良性肿瘤^[1-2]。流行病学调查显示，中国女性子宫纤维瘤疾病2016年负担较1990年明显增加, 其患病率随年龄增加而增加，并于45~49岁达顶峰, 之后随年龄增加而降低^[3]。大约50%罹患UL女性会出现临床症状，包括经期延长、经量增多、腹痛腹胀等，严重影响了患者生活质量^[4-5]；同时，黏膜下肌瘤和多数肌壁间肌瘤导致不育和不良妊娠结局也成为UL手术指征之一^[6-8]。与瘤旁正常子宫平滑肌细胞相比，UL细胞经典Wnt信号通路异常激活，这使得以Wnt/β-连环蛋白信号通路作为UL精准治疗的靶点成为可能^[9]。本文就经典Wnt信号通路在UL发生发展、细胞凋亡及靶向治疗中的作用做一综述。

Wnt信号通路是一条高度保守的生长因子家族信号通路，也是细胞间信号转导的关键通路之一，其通过调节β-连环蛋白驱动靶基因的激活，并调节多种生物的生长发育过程。它分为4个不同的通路，分别为Wnt/β-连环蛋白通路、Wnt/Ca²⁺通路、Wnt/平面细胞极性通路及Wnt/蛋白激酶A通路。

Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路是经典Wnt信号通路^[10-11]，该信号通路通过细胞质中的β-连环蛋白积累发挥作用，对胚胎发育、干细胞分化及自我更新至关重要^[12]。在非经典Wnt信号通路中，β-连环蛋白在GSK3β-CK1α-Axin-APC复合物作用下磷酸化、泛素化，进而降解。然而，当经典Wnt信号通路激活后，Wnt配体与其细胞表面受体卷曲同源物(FZD)和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(Lrp5/6)结合，形成Fz-LRP6复合体，并将Dvl和Axin招募到血浆膜中进行结合，阻止GSK3与LRP6在胞质尾区的结合和磷酸化, 从而使得胞质内的β-连环蛋白聚集。β-连环蛋白在细胞质中积累到一定水平后转移至细胞核中，与转录因子的T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族相互作用，形成复合物调节靶基因的表达^[13]。经典Wnt信号通路具有调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡及侵袭等生物学功能。Wnt/β-连环蛋白通路与子宫平滑肌瘤的发生发展密切相关^[14]。

Wnt是一种分泌型糖蛋白，具有分泌的N端信号肽，并在调节发育过程和成人组织稳态中起重要作用。其Wnt配体是独特的，可以激活不同受体介导的信号转导通路。目前发现19种Wnt蛋白中至少有7种(Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt4、Wnt8和Wnt10b)在Wnt/ β-连环蛋白信号通路中发挥作用。子宫平滑肌瘤细胞存在多个Wnt配体和受体的表达^[15]。此外，一项随机对照研究^[16]发现，使用调脂药可以显著降低Wnt4及其受体LRP5的表达，进而抑制UL生长趋势，表明经典Wnt信号通路是UL发生发展的关键因素。以上研究证实，Wnt蛋白与UL密切相关，因此，通过靶向干预上游Wnt蛋白，阻断β-连环蛋白信号通路相关因子传入下游，可能有利于抑制UL的发生发展。

β-连环蛋白(β-catenin)作为经典Wnt信号通路中实现细胞核内外信号转导的关键信号因子，通常在细胞中保持低水平状态。目前发现其在细胞增殖、分化和凋亡等方面起重要的调节作用，其异常激活与肿瘤浸润和转移, 肿瘤细胞免疫逃避有关^[17]。最近一项研究^[9]表明，对比瘤旁正常子宫肌细胞，UL细胞核β-连环蛋白、cyclin D1、c-Myc表达明显增高，且雌激素和组蛋白脱乙酰酶通过调节β-连环蛋白核易位，进而诱导UL细胞凋亡和细胞周期停止。此外，El Sabeh等^[16]研究表明，使用药物抑制总β-连环蛋白的表达，可以减少UL体积。因此，β-连环蛋白是经典Wnt信号通路影响UL细胞增殖、分化功能的重要中间环节，然而现有部分研究停留在初级理论阶段，需要深入研究证实。

Wnt受体蛋白包括卷曲蛋白(Frizzled，FZD)家族和低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein，Lrp)。FZD与Lrp5/6作为Wnt蛋白的共受体，可以被来自Dkk(Dickkopf)家族的分泌蛋白拮抗，然后分泌蛋白与Lrp5/6以高亲和力结合，从而抑制Wnt信号通路相关因子，起到抑制肿瘤发生发展的作用^[18]。现有研究经典Wnt信号通路治疗UL缺少有价值的数据验证，仍需大量证据证实经典Wnt信号通路中FZD、Lrp对子宫平滑肌瘤发生发展的影响。

UL是由失调的子宫平滑肌细胞和成纤维细胞组成，越来越多的证据^[19-20]支持UL起源于子宫肌层干细胞转化为肿瘤诱导细胞的假说。Ono等^[21]通过体外试验和异种移植实验指出，UL干细胞通过旁分泌途径与成熟的子宫肌层细胞相互作用，导致UL细胞的增殖和细胞外基质的积累，证实了UL发生过程中经典Wnt信号通路可将瘤旁子宫平滑肌细胞转化为子宫平滑肌瘤细胞。

细胞外基质(ECM)是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤发展和转移中起着关键作用，其中纤连蛋白、I型和III型胶原蛋白、波形蛋白等结构蛋白，导致UL纤维化^[22-23]。细胞表面受体将信号从ECM转换至细胞内，ECM调节各种细胞功能，如生存、生长、迁移和分化，对保持正常的稳态至关重要；其失调可能导致肿瘤进展。在进行基因敲除、过表达和沉默等体外实验操作后，Wnt/β-连环蛋白信号通路被抑制时，ECM相关基因和蛋白质表达增加^[24]。此外，ECM形成与积累受到Wnt信号通路的激活^[25]。经典Wnt信号通路在UL的细胞外基质的形成和积累中起着关键作用^[14]。因此，经典Wnt信号通路被激活时，调节ECM相关基因和蛋白表达，将会导致UL细胞的凋亡。

可用于治疗UL的药物有限，而且这些药物有多种副作用，多数有临床症状的女性都需要依靠手术来缓解症状^[26]。调脂药物通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路关键蛋白(如Wnt4、β-连环蛋白、Lrp6、Axin2和cyclin D1)的表达，从而抑制子宫平滑肌瘤干细胞发育和生长^[27]。Carbajo-García等^[28]通过逆转UL细胞DNA甲基化，可以明显抑制细胞增殖、ECM形成且降低经典Wnt信号通路关键蛋白的表达。通过适量补充维生素D、口服桂枝茯苓胶囊，均可有效抑制经典Wnt信号通路关键蛋白的表达，进而抑制子宫平滑肌瘤发生发展^[29-30]。

多种药物可以通过调控经典Wnt信号通路进而控制UL发生发展，因此，经典Wnt信号通路是潜在的UL治疗靶点。然而，由于该通路可调节器官发育，抑制其的副作用仍需进一步研究。

经典Wnt信号通路在UL中的作用机制是妇科领域研究常见的问题之一，其机制尚不明确。经典Wnt信号通路在UL细胞的发生发展、细胞凋亡以及治疗靶向性等方面均起重要的调控作用，且Wnt信号通路中的相关蛋白(包括Wnt蛋白、β-连环蛋白、Wnt受体蛋白FZD、Lrp等)与UL的发生发展有密切联系。

通过靶向干预经典Wnt信号通路的相关靶点来调节其信号通路，从而改变通路中蛋白水平的表达，最终影响Wnt信号通路调控的生物学效应，为UL的靶向治疗提供了新的理论研究方向。目前，关于UL的发病机制尚不清楚，仍有许多具体调控机制处于实验和探索阶段。如Wnt信号通路中分子调控机制与UL细胞之间的关系还需进一步探索; 非经典Wnt信号通路在UL中的作用还不够明确，也未得到充分的证实。此外，Wnt信号通路可调控子宫肌干细胞的分化表达，促进UL形成，而对Wnt信号通路的抑制的是否影响生育也需要进一步的研究。由于UL的发病机制复杂多样，未来的研究中应继续深入阐明Wnt信号通路对UL发生发展的具体机制，以为临床治疗UL提供可行性方案。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。