脑卒中后抑郁症(PSD)是脑卒中最常见的精神障碍并发症，幸存者患病率约为33%^[1]。抑郁会加重卒中后神经系统疾病的进程，增强患者的身体无助感，显著降低康复治疗的有效性，进一步降低其生活质量，并增加死亡风险^[2]。随着急性脑卒中干预措施的不断改进，脑卒中生存率将会增加，随之而来的相关疾病如PSD也会增加。这使得探索PSD的创新治疗方法变得更加迫切。

治疗PSD有药物治疗、心理治疗及物理治疗，其中重复经颅磁刺激(rTMS)已被批准治疗重度抑郁症^[3]，常规的rTMS已经应用于PSD患者，虽然rTMS有效，但治疗依从性差。目前已经设计出一些加速的rTMS的方案治疗难治性抑郁症和酒精戒断等疾病^[4-7]。目前，用于PSD的rTMS加速方案国内外很少有报道。本研究纳入PSD患者57例，探究加速rTMS治疗PSD的安全性及有效性。

选取2020年12月至2022年7月在山东省戴庄医院住院的PSD患者为受试者。入选标准：1)年龄在18~80岁；2)脑卒中的影像学证据，有脑卒中病史，抑郁症状发生在脑卒中后；3) HAMD评分≥8；4)患者及家属签署知情同意书。排除标准：1)颅内植入金属物体或神经刺激器；2)刺激区域脑卒中；3)癫痫或癫痫发作的已知病史；4)怀孕或哺乳的妇女；5)与当前PSD无关的精神病住院史；6)当前有明显严重的自杀观念及行为；7)当前使用非法药物；8)目前处于脑卒中病情的急性期；9)具有临床意义的EKG异常，包括男性QTc延长＞450ms或女性＞480ms；10)不适合参加研究的任何其他精神或身体状况；11)有明显的认知功能损害。采用随机分组法分为研究组(n=27例)和对照组(n=30例)。本研究已经通过本院伦理委员会审核及批准。

研究组给予艾司西酞普兰和加速rTMS治疗，艾司西酞普兰服用起始剂量5mg/d，逐渐调整剂量到10mg/d, 同时给予20次的rTMS治疗，磁刺激参数为频率10Hz，间隔时间为20s，磁刺激强度为100%MT(motorthreshold，运动阈值)，每天做5次，每次中间可以休息15min，共治疗4d。对照组给予同样用法和剂量的艾司西酞普兰及标准rTMS治疗，给予相同的参数刺激，每天1次，每周5次，共治疗4周。两组患者均连续治疗并观察6周。

于治疗前、治疗1、2、3、4、6周末分别用HAMD量表评估患者抑郁症状。

于治疗后6周末采用HAMD量表评分的减分率评定临床疗效，HAMD减分率≥75%表示临床痊愈，≥50%为显效，≥25%为有效，＜25%为无效。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

每次rTMS前后都要测查患者的额心率、血压情况，治疗后询问检查不良反应情况；每周末检查心电图、脑电图。不良反应越少，则安全性越高。

试验数据均采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，一般资料比较采用t检验，不同治疗时长HAMD量表评分比较采用重复测量方差分析；计算资料用构成比(%)描述，多个样本构成比的比较用χ²检验分析。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

两组间被年龄、性别和治疗前HAMD量表评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表 1

表 1 两组患者年龄、性别、HAMD评分比较 n 年龄 HAMD量表评分 男/女 研究组 27 65.22±8.62 26.96±2.70 11/16 对照组 30 62.93±7.05 26.90±2.71 15/15 t/χ2 1.10 0.09 0.49 P 0.28 0.93 0.48

表 1 两组患者年龄、性别、HAMD评分比较

治疗6周后，两组临床疗效无统计学差异(P=0.47)。见表 2。

表 2

表 2 两组患者临床疗效比较(n/%) 有效 显效 痊愈 无效 χ2 P 研究组 2/7.4 6/22.2 18/66.7 1/3.7 3.15 0.47 对照组 4/13.3 11/36.7 15/50 0/0

表 2 两组患者临床疗效比较(n/%)

HAMD评分时间与组别之间不存在交互作用(F_交互=0.09，P_交互=0.49)。采用事后检验发现，经6周治疗两组HAMD量表总分均较治疗前显著下降(F_时间=293.00，P_时间 < 0.001)。见表 3。

表 3

表 3 两组患者治疗后不同时间的HAMD评分(分，x±s) 组别 治疗前 治疗1周 治疗2周 治疗4周 治疗6周 F组别 P组别 F时间 P时间 F交互 P交互 研究组 26.96±2.70 21.67±3.20 16.26±4.17 9.74±4.42 7.82±4.52 < 0.001 >0.999 293.00 < 0.001 0.09 0.49 对照组 26.90±2.71 21.80±3.06 16.93±3.31 9.50±2.78 7.70±3.44

表 3 两组患者治疗后不同时间的HAMD评分(分，x±s)

两组患者经过6周治疗后，患者的心率、脉搏及心电图、脑电图检查均未见明显异常变化。两组均未出现严重不良反应，研究组有6例患者报告治疗期间出现不适，包括轻微头疼3例、治疗侧面部敏感2例、治疗对侧牙疼1例；对照组有1例患者诉轻微头疼，1例患者诉心慌。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ²=1.71，P=0.19)。

目前脑卒中后抑郁症临床治疗的负担很重，为了减轻或者是防止其严重程度而采取的有效治疗方法仍然有限。尽管rTMS有效，但其实际限制之一是临床反应缓慢且治疗管理繁琐。有研究表明，加速rTMS治疗可以更快地改善抑郁症状，且无不良反应^[6-8]。

本研究中，在临床疗效方面，加速rTMS与标准4周rTMS治疗相比较在治疗PSD患者中的安全性和有效性是相似的，总有效率分别为96.30%、100%。虽然两组均无严重不良反应，但是研究组不良反应发生率较高，尤其是在治疗部位不适感方面明显高于对照组。

本研究的一个重要发现是，虽然总体临床反应没有差异，但抑郁症状的变化模式似乎确实存在一些差异，研究组患者在治疗前两周表现出抑郁严重程度的有所降低，对照组在第三周才观察到抑郁症状的有所改善；两组对比，前两周虽然加速组改善较快，然而这些变化未达到统计学意义，治疗至第6周没有发现抑郁严重程度的显著差异。有趣的是，在研究组其抑郁症状的改善延迟于其rTMS治疗，似乎和抗抑郁药起效一样需要长达两周的时间，分析其可能通过多种机制实现，如增强神经可塑性、增加关键神经递质的可用浓度，加强情绪积极的连接网络，同时减少情绪消极循环中的连接等^[9-11]，但直接证据不足，因为尚未对抑郁症患者进行基于此神经生物学基础的研究，rTMS究竟如何发挥其影响仍然是一个关键问题。总之，以上发现表明，这种形式的加速治疗应用可能会更快地改善症状、减轻抑郁症状的严重程度。

此外，本研究选择和SSRI类药物合并使用，因为本研究的主要目标是首先确定在该人群中使用加速rTMS治疗的安全性和有效性，未来的研究可以排除使用抗抑郁剂的患者，因为与重度抑郁症相似，一些研究表明rTMS和药物治疗之间存在协同作用，而不是单独使用任何一种。

我们的研究表明，加速和标准rTMS治疗PSD的有效性和安全性无显著差异。不过由于可以早期改善抑郁症状，加速rTMS治疗方案值得更多的关注。总之，加速rTMS治疗是PSD的一种安全可行的治疗选择，可以缩短治疗的时间。建议可以进行更大的样本量和长期随访进一步研究，在更大更多的研究中确认这些结果有可能将加速rTMS治疗确立为PSD的有效治疗方法。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。