多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女最常见的排卵障碍性内分泌疾病,因稀发排卵或无排卵导致不孕,经常规促排卵治疗试孕失败后,大多需行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕。由于PCOS患者双侧卵巢多囊样改变以及复杂的内分泌和代谢情况,控制性超促排卵后,更易发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS),中重度OHSS发生率约为14%~16%[1],给PCOS患者带来极大的痛苦和经济负担。因此,一种用药少、OHSS发生率低、临床妊娠率高的促排卵方案一直是生殖医生的迫切追求。本研究回顾性分析了行IVF-ET助孕的PCOS患者,比较分析了应用超长方案、拮抗剂方案、长方案PCOS患者的一般资料和临床妊娠结局,以期寻找出更适合PCOS患者的促排卵方案。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2014年4月至2020年2月行IVF-ET助孕的PCOS患者,共计486个周期为研究对象。PCOS诊断参照2003年鹿特丹标准[2]。排除标准:1)高泌乳素血症;2)夫妻任何一方染色体异常;3)子宫内膜异位症;4)甲状腺功能异常;5)男方重度少、弱精子症,无精症;6)子宫畸形。根据促排方案分为3组:超长方案组(A组),74个周期;拮抗剂方案组(B组),80个周期;长方案组(C组),332个周期。本研究的标本采集均征得研究对象同意,并获得济宁市第一人民医院伦理委员会的批准。
1.2 方法 1.2.1 A组研究对象于月经来潮第1~3天给予长效GnRHa 3.75mg(亮丙瑞林,珠海丽珠集团,中国)1次,28~35d后抽取肘静脉血检测激素水平,并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准,即内膜厚度<0.5cm,FSH、LH<5mIU/ml, E2<173.2pmol/L, 双侧卵巢无直径>0.8cm窦卵泡,肌肉注射尿促性素(乐宝得,珠海丽珠集团,中国)150~300IU/d直到卵泡成熟。
1.2.2 B组研究对象于月经来潮第2天开始给予Gn 150~300IU/d(果纳芬,默克雪兰诺,德国;丽申宝,珠海丽珠集团,中国),4~5d后行阴道超声检查,并检测激素水平,当满足下列三项中任何一项时开始加用GnRHA(思则凯,默克雪兰诺,德国)0.25mg/d至HCG扳机日:1)至少一个卵泡直径≥1.4cm;2)E2>300pg/mL;3)LH>10IU/L。根据卵泡发育情况,卵泡晚期增加尿促性素。
1.2.3 C组研究对象于黄体中期给予短效曲谱瑞林(达菲林,辉凌制药,德国)14d,前7d每日注射1支,后7d隔日注射1支,共10支。停针隔日抽取肘静脉血检测激素水平,并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准,给予果纳芬或者丽申宝150~300IU/d,根据卵泡发育情况,卵泡晚期增加尿促性素。
1.2.4 移植、妊娠确定促排过程中根据卵泡大小及激素水平调整Gn用量,当至少有一个卵泡直径≥1.8cm或至少两个卵泡直径≥1.7cm时给予扳机,34~36h后经阴道穿刺取卵。超长方案和长方案给予绒促性素6000 IU(HCG,珠海丽珠集团,中国)扳机,拮抗剂方案给予HCG 4000 IU及短效曲谱瑞林0.2mg扳机。取卵术后3d进行胚胎移植,若获卵数≥15个,或患者有明显腹痛、腹胀等不适取消移植,行全胚冷冻。取卵当天给予地屈孕酮(达芙通,苏威制药,荷兰)早晚各20mg,及黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺酮,默克雪兰诺,德国)每日1支行黄体支持。移植后14d,血清HCG≥50 IU/L为生化妊娠,移植后28d,阴道超声见宫内孕囊为临床妊娠。
1.2.5 观察指标采集所有研究对象的相关临床及实验室指标,包括年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2及T,Gn启动剂量、总剂量及天数,HCG日LH、E2、P,获卵数,优胚数,诊断临床妊娠共移植次数。累计临床妊娠率=获得临床妊娠周期数(包括所有新鲜周期移植和冷冻移植后,得到的临床妊娠周期数)/新鲜刺激周期治疗周期总数×100%,全胚冷冻周期OHSS发生率=OHSS周期数(包括轻、中、重度)/新鲜刺激周期中行全胚冷冻治疗周期总数×100%。
1.3 统计学方法采用SPSS19.0进行统计学分析。计量资料用x±s表示,连续变量3组间的比较采用方差分析,进一步两两比较。计数资料采用χ2检验,其中对于1<最小理论频数<5,采用连续性校正χ2检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较3组间患者年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2、T水平,HCG日P水平,获卵数、优胚数无统计学差异(P>0.05);A组和B组较C组Gn启动剂量大,A组较B组和C组Gn总剂量、Gn天数多,A组较C组HCG日E2水平高,A组较B组和C组HCG日LH水平低,C组较B组HCG日LH水平低,差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
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表 1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较 |
3组间比较累计临床妊娠率及移植次数无统计学差异(P>0.05),两两比较B组较A组和C组卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率低,差异有统计学意义(P < 0.0167)。见表 2。
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表 2 3种促排卵方案累计妊娠结局比较 |
PCOS是排卵障碍性不孕症患者最常见的病因,促排卵治疗6个周期仍未孕,部分患者需行IVF-ET助孕,PCOS复杂的内分泌及代谢异常易导致卵子质量差、子宫内膜容受性降低、OHSS等。高LH水平和LH/FSH比例倒置使卵泡过早黄素化,卵子质量及形成的胚胎质量相对较差[3]。高LH水平使子宫内膜过早表达孕激素受体改变内膜的种植窗;长期雌激素刺激可使子宫内膜异常增生降低内膜的容受性。双侧卵巢多囊样改变、高AMH水平增加了超促排卵OHSS发生率。因此,IVF-ET助孕过程中个体化的促排卵方案对PCOS患者至关重要,低费用、低OHSS发生率、高优胚率,并最终安全分娩一位健康的婴儿是每位临床医生追求的目标。目前,PCOS患者常用的促排方案有超长方案、拮抗剂方案、长方案等,哪一种方案更适合PCOS患者尚无统一定论。
GnRH激动剂方案主要有超长方案、长方案。GnRH激动剂通过饱和垂体相关受体后达到垂体脱敏,可很好的改善PCOS患者高LH水平、抑制早发LH峰的出现,且卵泡的同步性好[4]。超长方案通过长效GnRHα预处理,可以增加子宫内膜整合素αvβ3分泌及胞饮突的数量提高内膜的容受性[5-6],进而提高临床妊娠率。但是垂体的抑制作用需要更多Gn促排卵,且临床治疗周期长,增加了患者经济负担及OHSS发生率。超长方案较长方案垂体降调节的时间更长,一般28~35d。拮抗剂方案无“flare up”作用,能迅速抑制早发LH峰出现,缩短Gn的用量及时间,经济效益高[7], 可用GnRHα替代HCG诱导LH峰促进卵泡成熟,降低OHSS发生率[8]。但是拮抗剂可与内膜相关受体结合降低内膜容受性,且GnRHα较HCG半衰期短、受体结合能力差,溶黄体提早发生,黄体功能缺陷[9-10], 因此, 在我们研究中,拮抗剂方案组新鲜周期采取了全胚冷冻,择期行冻胚移植。
我们研究显示拮抗剂方案Gn启动剂量较长方案大,但Gn总剂量无差异。超长方案Gn总剂量及Gn天数较拮抗剂方案和长方案多;超长方案Gn总剂量多,这与超长方案垂体抑制作用强烈,需要更多的Gn让卵巢“苏醒”,高Gn总量导致HCG日E2水平升高,有更多的卵泡发育,但未增加获卵数及优胚数,且3组间累计临床妊娠率、移植次数无显著差异。超长方案增加了患者经济负担,并没有明显改善临床妊娠结局。全胚冷冻是减少OHSS发生的有效措施,而我们的研究对象中B组因拮抗剂对内膜容受性的影响采取了全胚冷冻,为使3组间资料的可比性,我们比较了3组间全胚冷冻周期中OHSS发生率,发现拮抗剂方案较超长方案、长方案OHSS发生率低。赵冬梅等[11]报道超长方案较长方案Gn天数、Gn总量高,但获卵数、优胚率、临床妊娠率无差异,与本文研究结果一致。李苏萍等[12]报道超长方案较长方案临床妊娠率高,早期自然流产率低。Alinany等[13]报道拮抗剂方案可使高反应人群OHSS发生率降低10%,与本文研究结果一致。蔡文元等[14]报道超长方案Gn天数、Gn总量、临床妊娠率高于拮抗剂方案,但中重度OHSS发生率高。本研究提示超长方案、长方案、拮抗剂方案累计临床妊娠率无差异,这可能与超长方案组HCG日低LH水平抵消了超长方案对内膜及卵子质量的部分优势,另一方面拮抗剂组采取了冻胚移植,拮抗剂对内膜容受性及黄体功能的影响不存在。
拮抗剂方案促排时间短、Gn用量少,且OHSS并发症发生率低,对PCOS患者来说是一种较为理想的促排卵方案。
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