文章快速检索    
  济宁医学院学报  2022, Vol. 45 Issue (3): 208-211  DOI:10.3969/j.issn.1000-9760.2022.03.013
0

引用本文 [复制中英文]

赵考考, 乔岩岩, 孙秀芹, 魏丽娜. 三种促排卵方案对多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植助孕的治疗效果[J]. 济宁医学院学报, 2022, 45(3): 208-211. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2022.03.013.
[复制中文]
ZHAO Kaokao, QIAO Yanyan, SUN Xiuqin, WEI Lina. Effects of three different COH protocols on the IVF-ET outcome of patients with polycystic ovary syndrome[J]. Journal Of Jining Medical University, 2022, 45(3): 208-211. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2022.03.013.
[复制英文]

基金项目

济宁市重点研发计划项目(2019SMNS026)

通信作者

乔岩岩, E-mail: qiaoyanyan027@163.com;

文章历史

收稿日期:2021-03-09
三种促排卵方案对多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植助孕的治疗效果
赵考考 , 乔岩岩 , 孙秀芹 , 魏丽娜     
济宁市第一人民医院, 济宁 272011
摘要目的 探讨体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕中更适合多囊卵巢综合征(PCOS)不孕患者的促排卵方案。方法 回顾分析2014年4月至2020年2月我院生殖中心行IVF-ET助孕的PCOS患者资料, 根据促排卵方案分为3组: 超长方案组(A组), 74个周期; 拮抗剂组(B组), 80个周期; 长方案组(C组), 332个周期。比较3组间患者的临床资料和妊娠相关指标。结果 3组间患者年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2、T水平, HCG日P水平, 获卵数、优胚数无统计学差异(P>0.05);A组和B组较C组Gn启动剂量大, A组较B组和C组Gn总剂量、Gn天数多, A组较C组HCG日E2水平高, A组较B组和C组HCG日LH水平低, C组较B组HCG日LH水平低, 差异均有统计学意义(P < 0.05);3组间累计临床妊娠率及移植次数无统计学差异(P>0.05), B组较A组和C组卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率低, 差异有统计学意义(P < 0.0167)。结论 拮抗剂方案Gn总量低、时间短, 且OHSS发生率低, 更适合PCOS患者。
关键词多囊卵巢综合征    体外受精-胚胎移植    超长方案    拮抗剂方案    长方案    
Effects of three different COH protocols on the IVF-ET outcome of patients with polycystic ovary syndrome
ZHAO Kaokao , QIAO Yanyan , SUN Xiuqin , WEI Lina     
Jining No.1 People's Hospital, Jining 272011, China
Abstract: Objective To provide insights into a suitable protocol in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS) in in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET). Methods The infertile women with PCOS undergoing IVF-ET in our center from April 2014 to October 2019 were respectively analyzed.A total of 486 cycles were divided into three groups according the COH protocol: Group A: GnRHα super-long protocol group, 74 cycles; Group B: GnRHA protocol group, 80 cycles; Group C: GnRHα long protocol group, 332 cycles.The clinical and pregnancy data after matching were analyzed between the three groups. Results There were no significant differences in age, body mass index(BMI), anti Mullerian hormone(AMH), basal follicle stimulating hormone(FSH), luteinizing hormone(LH), estradiol(E2), testosterone(T), progesterone(P) on HCG day, number of eggs obtained, and number of superior embryos among the three groups(P > 0.05);Group A and group B were higher than group C in starting dose of pituitary Gn, group A was higher than group B and group C in total usage and days of Gn; group A was higher than group C in E2 level on HCG day, group A was lower than that in group B and group C in LH level on HCG day, and that in group C was lower than that in group B.The difference was statistically significant(P < 0.05);There was no significant difference in cumulative clinical pregnancy rate and transplantation times among the three groups(P > 0.05), the incidence of OHSS in group B was lower than that in group A and C, and the difference was statistically significant(P < 0.0167). Conclusion Compared with GnRHα super-long protocol and GnRHα long protocol, the GnRHA protocol had fewer Gn, , shorter Gn time, and lower OHSS incidence, which was more suitable for PCOS patients.
Keywords: Polycystic ovary syndrome    In vitro fertilization-embryo transfer    GnRHα super-long protocol    GnRHA protocol    GnRHα long protocol    

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女最常见的排卵障碍性内分泌疾病,因稀发排卵或无排卵导致不孕,经常规促排卵治疗试孕失败后,大多需行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕。由于PCOS患者双侧卵巢多囊样改变以及复杂的内分泌和代谢情况,控制性超促排卵后,更易发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS),中重度OHSS发生率约为14%~16%[1],给PCOS患者带来极大的痛苦和经济负担。因此,一种用药少、OHSS发生率低、临床妊娠率高的促排卵方案一直是生殖医生的迫切追求。本研究回顾性分析了行IVF-ET助孕的PCOS患者,比较分析了应用超长方案、拮抗剂方案、长方案PCOS患者的一般资料和临床妊娠结局,以期寻找出更适合PCOS患者的促排卵方案。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2014年4月至2020年2月行IVF-ET助孕的PCOS患者,共计486个周期为研究对象。PCOS诊断参照2003年鹿特丹标准[2]。排除标准:1)高泌乳素血症;2)夫妻任何一方染色体异常;3)子宫内膜异位症;4)甲状腺功能异常;5)男方重度少、弱精子症,无精症;6)子宫畸形。根据促排方案分为3组:超长方案组(A组),74个周期;拮抗剂方案组(B组),80个周期;长方案组(C组),332个周期。本研究的标本采集均征得研究对象同意,并获得济宁市第一人民医院伦理委员会的批准。

1.2 方法 1.2.1 A组

研究对象于月经来潮第1~3天给予长效GnRHa 3.75mg(亮丙瑞林,珠海丽珠集团,中国)1次,28~35d后抽取肘静脉血检测激素水平,并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准,即内膜厚度<0.5cm,FSH、LH<5mIU/ml, E2<173.2pmol/L, 双侧卵巢无直径>0.8cm窦卵泡,肌肉注射尿促性素(乐宝得,珠海丽珠集团,中国)150~300IU/d直到卵泡成熟。

1.2.2 B组

研究对象于月经来潮第2天开始给予Gn 150~300IU/d(果纳芬,默克雪兰诺,德国;丽申宝,珠海丽珠集团,中国),4~5d后行阴道超声检查,并检测激素水平,当满足下列三项中任何一项时开始加用GnRHA(思则凯,默克雪兰诺,德国)0.25mg/d至HCG扳机日:1)至少一个卵泡直径≥1.4cm;2)E2>300pg/mL;3)LH>10IU/L。根据卵泡发育情况,卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.3 C组

研究对象于黄体中期给予短效曲谱瑞林(达菲林,辉凌制药,德国)14d,前7d每日注射1支,后7d隔日注射1支,共10支。停针隔日抽取肘静脉血检测激素水平,并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准,给予果纳芬或者丽申宝150~300IU/d,根据卵泡发育情况,卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.4 移植、妊娠确定

促排过程中根据卵泡大小及激素水平调整Gn用量,当至少有一个卵泡直径≥1.8cm或至少两个卵泡直径≥1.7cm时给予扳机,34~36h后经阴道穿刺取卵。超长方案和长方案给予绒促性素6000 IU(HCG,珠海丽珠集团,中国)扳机,拮抗剂方案给予HCG 4000 IU及短效曲谱瑞林0.2mg扳机。取卵术后3d进行胚胎移植,若获卵数≥15个,或患者有明显腹痛、腹胀等不适取消移植,行全胚冷冻。取卵当天给予地屈孕酮(达芙通,苏威制药,荷兰)早晚各20mg,及黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺酮,默克雪兰诺,德国)每日1支行黄体支持。移植后14d,血清HCG≥50 IU/L为生化妊娠,移植后28d,阴道超声见宫内孕囊为临床妊娠。

1.2.5 观察指标

采集所有研究对象的相关临床及实验室指标,包括年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2及T,Gn启动剂量、总剂量及天数,HCG日LH、E2、P,获卵数,优胚数,诊断临床妊娠共移植次数。累计临床妊娠率=获得临床妊娠周期数(包括所有新鲜周期移植和冷冻移植后,得到的临床妊娠周期数)/新鲜刺激周期治疗周期总数×100%,全胚冷冻周期OHSS发生率=OHSS周期数(包括轻、中、重度)/新鲜刺激周期中行全胚冷冻治疗周期总数×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0进行统计学分析。计量资料用x±s表示,连续变量3组间的比较采用方差分析,进一步两两比较。计数资料采用χ2检验,其中对于1<最小理论频数<5,采用连续性校正χ2检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较

3组间患者年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2、T水平,HCG日P水平,获卵数、优胚数无统计学差异(P>0.05);A组和B组较C组Gn启动剂量大,A组较B组和C组Gn总剂量、Gn天数多,A组较C组HCG日E2水平高,A组较B组和C组HCG日LH水平低,C组较B组HCG日LH水平低,差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1

表 1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较
2.2 3种促排卵方案妊娠结局比较

3组间比较累计临床妊娠率及移植次数无统计学差异(P>0.05),两两比较B组较A组和C组卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率低,差异有统计学意义(P < 0.0167)。见表 2

表 2 3种促排卵方案累计妊娠结局比较
3 讨论

PCOS是排卵障碍性不孕症患者最常见的病因,促排卵治疗6个周期仍未孕,部分患者需行IVF-ET助孕,PCOS复杂的内分泌及代谢异常易导致卵子质量差、子宫内膜容受性降低、OHSS等。高LH水平和LH/FSH比例倒置使卵泡过早黄素化,卵子质量及形成的胚胎质量相对较差[3]。高LH水平使子宫内膜过早表达孕激素受体改变内膜的种植窗;长期雌激素刺激可使子宫内膜异常增生降低内膜的容受性。双侧卵巢多囊样改变、高AMH水平增加了超促排卵OHSS发生率。因此,IVF-ET助孕过程中个体化的促排卵方案对PCOS患者至关重要,低费用、低OHSS发生率、高优胚率,并最终安全分娩一位健康的婴儿是每位临床医生追求的目标。目前,PCOS患者常用的促排方案有超长方案、拮抗剂方案、长方案等,哪一种方案更适合PCOS患者尚无统一定论。

GnRH激动剂方案主要有超长方案、长方案。GnRH激动剂通过饱和垂体相关受体后达到垂体脱敏,可很好的改善PCOS患者高LH水平、抑制早发LH峰的出现,且卵泡的同步性好[4]。超长方案通过长效GnRHα预处理,可以增加子宫内膜整合素αvβ3分泌及胞饮突的数量提高内膜的容受性[5-6],进而提高临床妊娠率。但是垂体的抑制作用需要更多Gn促排卵,且临床治疗周期长,增加了患者经济负担及OHSS发生率。超长方案较长方案垂体降调节的时间更长,一般28~35d。拮抗剂方案无“flare up”作用,能迅速抑制早发LH峰出现,缩短Gn的用量及时间,经济效益高[7], 可用GnRHα替代HCG诱导LH峰促进卵泡成熟,降低OHSS发生率[8]。但是拮抗剂可与内膜相关受体结合降低内膜容受性,且GnRHα较HCG半衰期短、受体结合能力差,溶黄体提早发生,黄体功能缺陷[9-10], 因此, 在我们研究中,拮抗剂方案组新鲜周期采取了全胚冷冻,择期行冻胚移植。

我们研究显示拮抗剂方案Gn启动剂量较长方案大,但Gn总剂量无差异。超长方案Gn总剂量及Gn天数较拮抗剂方案和长方案多;超长方案Gn总剂量多,这与超长方案垂体抑制作用强烈,需要更多的Gn让卵巢“苏醒”,高Gn总量导致HCG日E2水平升高,有更多的卵泡发育,但未增加获卵数及优胚数,且3组间累计临床妊娠率、移植次数无显著差异。超长方案增加了患者经济负担,并没有明显改善临床妊娠结局。全胚冷冻是减少OHSS发生的有效措施,而我们的研究对象中B组因拮抗剂对内膜容受性的影响采取了全胚冷冻,为使3组间资料的可比性,我们比较了3组间全胚冷冻周期中OHSS发生率,发现拮抗剂方案较超长方案、长方案OHSS发生率低。赵冬梅等[11]报道超长方案较长方案Gn天数、Gn总量高,但获卵数、优胚率、临床妊娠率无差异,与本文研究结果一致。李苏萍等[12]报道超长方案较长方案临床妊娠率高,早期自然流产率低。Alinany等[13]报道拮抗剂方案可使高反应人群OHSS发生率降低10%,与本文研究结果一致。蔡文元等[14]报道超长方案Gn天数、Gn总量、临床妊娠率高于拮抗剂方案,但中重度OHSS发生率高。本研究提示超长方案、长方案、拮抗剂方案累计临床妊娠率无差异,这可能与超长方案组HCG日低LH水平抵消了超长方案对内膜及卵子质量的部分优势,另一方面拮抗剂组采取了冻胚移植,拮抗剂对内膜容受性及黄体功能的影响不存在。

拮抗剂方案促排时间短、Gn用量少,且OHSS并发症发生率低,对PCOS患者来说是一种较为理想的促排卵方案。

参考文献
[1]
孙赟, 朱琴玲. 高反应人群应用拮抗剂方案就可避免OHSS发生吗?[J]. 生殖医学杂志, 2015, 24(10): 789-792. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2015.10.004
[2]
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PLOS Consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril, 2004, 81: 19-25. DOI:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
[3]
Heijnen EM, Eijkemans MJ, Hughes EG, et al. A meta analysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod Update, 2006, 12: 13-21. DOI:10.1093/humupd/dmi036
[4]
Zhai XH, Zhang P, Wu FX, et al. GnRH antagonist for patients with polycystic ovary syndrome undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization and embryo transfer in fresh cycles[J]. Exp Ther Med, 2017, 7(5): 52-55. DOI:10.3892/etm.2017.4309
[5]
Surrey ES, Minjarez DA, Schoolcraft WB. The incidence of aberrant endometrial alphavbeta(3)vitronectin expression in a high risk infertility population: could prolonged GnRH agonist therapy play a role[J]. J Assist Reprod Genet, 2007, 24(11): 553-556. DOI:10.1007/s10815-007-9164-3
[6]
龚斐, 郭慧, 彭炬, 等. 改良超长方案改善多囊卵巢综合征(PCOS)不孕患者子宫内膜容受性的研究[J]. 生殖与避孕, 2015, 35(5): 300-309. DOI:10.7619/jcmp.201623022
[7]
Lambalk CB, Banga FR, Huirne JA, et al. GnRH antagonist versus long agonist protocols in IVF: a systematic review and meta-analysis accounting for patient type[J]. Hum Reprod Update, 2017, 23(5): 560-579. DOI:10.1093/humupd/dmx017
[8]
Kummer NE, Feinn RS, Griffin DW, et al. Predicting successful induction of oocyte maturation after gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRHa)trigger[J]. Hum Reprod, 2013, 28(1): 152-159. DOI:10.1093/humrep/des361
[9]
Meng Y, Guo Y, Qian Y, et al. Effects of GnRH antagonist on endometrial protein profiles in the windows of implantation[J]. Proteomics, 2015, 14: 2350-2359. DOI:10.1002/pmic.201400145
[10]
Miller CE, Zbella E, Webster BW, et al. Clinical comparison of ovarian stimulation and luteal support agents in patients undergoing GnRH antagonist IVF cycles[J]. J Reprod Med, 2013, 58: 153-160.
[11]
赵冬梅, 耿旭景, 谭丽, 等. 多囊卵巢综合征个体化调整内分泌治疗疗效观察[J]. 郑州大学学报(医学版), 2018, 53(4): 466-469. DOI:10.13705/j.issn.1671-6825.2017.12.009
[12]
李苏萍, 刘海鹏, 陈艺, 等. GnRH激动剂长效剂型的两种促排卵方案在PCOS患者中的应用[J]. 生殖医学杂志, 2018, 2(27): 140-144. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2018.02.008
[13]
Alinany HG, Yousser MAFM, Aboulghar M, et al. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review[J]. Hum Reprod Update, 2011, 17: 435. DOI:10.1093/humupd/dmr004
[14]
蔡文元, 马晓玲, 张学红, 等. 拮抗剂方案与改良超长方案在卵巢高反应人群中应用的比较[J]. 生殖医学杂志, 2019, 2(28): 134-139. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2019.02.007