糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)发病率逐年上升，其发病机制复杂，既往研究发现遗传因素、糖脂代谢紊乱、氧化应激、炎症等在DN的发病机制中起着重要作用^[1]。最新研究表明，血清胆红素与氧化应激介导的疾病密切相关，其轻度升高可降低疾病发病率，且血清胆红素水平与心血管疾病、糖尿病并发症、代谢综合征等疾病发生率呈负相关^[2]。本研究将探讨2型糖尿病患者胆红素与尿微量白蛋白的关联性，为糖尿病肾病的防治提供新思路。

选取2017年6月1日至2018年5月31日于济宁医学院附属医院住院的2型糖尿病患者766例, 男性429例(56%)，女性337例(44%)。纳入标准：1)符合由世界卫生组织制订的T2DM的临床诊断标准；2)年龄≥18岁；排除标准：1)其他类型DM；2)合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗昏迷、严重的感染等急性并发症；3)心肺功能不全、肝肾损害、血液病及其他系统的严重疾病；4)恶性肿瘤；5)无妊娠、哺乳。根据尿微量白蛋白水平分为正常组和异常组，尿微量白蛋白 < 30mg/L为正常组，626例; 尿微量白蛋白≥30mg/L为异常组，140例。本研究通过济宁医学院附属医院伦理委员会的批准。通过纳入与排除标准。

收集患者一般临床资料, 如年龄、性别、糖尿病病程、高血压、吸烟饮酒史等, 测量身高、体重和腰围，计算BMI＝体重(kg)/身高的平方(m²), 收集肝肾功能、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白等生化指标。尿微量白蛋白采用免疫比浊法检测，收集方法为当晚21时至次日清晨7时的10h尿量，搅拌均匀后取15ml送检。

数据分析时采用EmpowerStats与R统计软件。计数资料用数量和构成比n(%)表示，正态分布显著的计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立t检验；计数资料采用χ²检验。通过平滑曲线拟合分析胆红素和尿微量白蛋白的关系，采用多元回归分析评估总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平对尿微量白蛋白的独立作用大小，P < 0.05被认为具有统计学意义，并计算95%可信区间。

尿微量白蛋白异常组糖尿病病程长于正常组，肌酐、尿素氮、尿酸的水平均高于正常组。见表 1。

表 1

表 1 两组患者的临床资料比较 尿微量白蛋白分组 正常组 异常组 t/χ2/W P 年龄/岁 53.2±12.3 55.1±11.3 -1.69 0.10 性别(男/女) 342/284 87/53 -1.62 0.11 高血压(n/%) 230/36.7 84/060.0 -5.14 ＜0.001 吸烟(n/%) 183/29.2 62/44.3 -3.47 ＜0.001 饮酒(n/%) 175/28.0 52/37.1 -2.16 0.03 糖尿病病程/年 7.0(3.0, 12.0) 10.0(4.8, 14.2) -2.82 0.004 身高/cm 165.7±8.7 165.5±9.5 0.21 0.83 体重/kg 71.5±12.4 74.5±15.6 -2.44 0.015 BMI/(kg·m2-) 26.0±3.6 27.0±3.9 -2.99 0.003 白细胞(×109·L-1) 6.3±1.5 6.7±1.7 -2.62 0.009 红细胞(×1012/L) 4.6±0.5 4.4±0.7 4.46 ＜0.001 血红蛋白/(g·L-1) 137.3±15.6 129.7±24.2 4.61 ＜0.001 血小板(×109/L) 231.9±60.0 223.6±64.0 1.46 0.14 丙氨酸氨基转移酶/(U·L-1) 22.1±14.5 22.3±13.7 -0.14 0.89 天冬氨酸氨基转移/(U·L-1) 18.4±7.5 19.2±8.7 -1.14 0.25 总蛋白/(g·L-1) 68.1±6.7 67.2±7.4 1.42 0.16 白蛋白/(g·L-1) 43.6±4.0 41.4±5.5 5.51 ＜0.001 球蛋白/(g·L-1) 24.5±4.4 25.8±4.6 -3.06 0.002 直接胆红素/(μmol·L-1) 3.4±1.0 3.3±1.6 0.38 0.70 间接胆红素/(μmol·L-1) 10.9±3.9 10.1±4.9 2.14 0.03 总胆红素/(μmol·L-1) 14.3±4.6 13.5±5.9 1.76 0.08 极低密度脂蛋白/(mmol·L-1) 0.6(0.4, 0.8) 0.6(0.5, 0.9) -2.39 0.02 甘油三酯/(mmol·L-1) 1.3(1.0, 1.7) 1.4(1.1, 1.9) -0.39 0.70 总胆固醇/(mmol·L-1) 4.5±1.9 4.5±1.1 -0.20 0.84 高密度脂蛋白/(mmol·L-1) 1.0(0.9, 1.2) 1.0(0.9, 1.2) 1.11 0.27 低密度脂蛋白/(mmol·L-1) 2.6(2.1, 3.2) 2.6(2.0, 3.1) 0.49 0.62 肌酐/(μmol·L-1) 59.4±14.6 76.5±29.3 -10.01 ＜0.001 尿素氮/(mmol·L-1) 5.4±3.2 6.6±2.5 -4.11 ＜0.001 尿酸/(μmol·L-1) 278.1±79.2 312.9±80.8 -4.62 ＜0.001 糖化血红蛋白/% 8.6±1.8 8.4±1.8 1.11 0.27

表 1 两组患者的临床资料比较

图 1通过平滑曲线拟合2型糖尿病患者总胆红素、直接胆红素、间接胆红素与尿微量白蛋白的关联性，当调整性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病病程、高血压、体重指数、低密度脂蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、极低密度脂蛋白、肌酐、尿素氮、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶后，结果显示总胆红素、直接胆红素、间接胆红素与尿微量白蛋白呈曲线关系，并存在一个拐点。在拐点前，血清胆红素与尿微量白蛋白呈负相关联；在拐点后，血清胆红素与尿微量白蛋白呈正相关联。

图 1

图 1 2型糖尿病患者总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平与尿微量白蛋白升高风险的平滑曲线拟合

当总胆红素 < 13.4μmol/L时，总胆红素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的风险降低21%(OR=0.79, 95%CI 0.71~0.88, P < 0.05)；总胆红素≥13.4μmol/L，总胆红素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的风险增加9%(OR=1.09, 95%CI 1.03~1.15, P < 0.05)。直接胆红素 < 4.1μmol/L时，直接胆红素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的风险降低34%(OR=0.66, 95%CI 0.49~0.89, P < 0.05)；直接红素≥4.1μmol/L，总胆红素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高风险增加120%(OR=2.20, 95%CI 1.37~3.53, P < 0.05)。间接胆红素 < 7.3μmol/L时, 间接胆红素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的风险降低47%(OR=0.53, 95%CI 0.41~0.70, P < 0.05)；间接胆红素≥7.3μmol/L，差异无统计学意义。

表 2

表 2 2型糖尿病患者总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平与尿微量白蛋白升高风险的多元线性回归分析 变量 β SE t OR(95%CI) P 总胆红素/μmol·L-1   ＜13.4 -4.84 1.20 -4.02 0.79(0.71, 0.88) < 0.001   ≥13.4 -6.38 1.24 -5.13 1.09 (1.03, 1.15) < 0.001 直接胆红素/μmol·L-1    < 4.1 -5.22 1.21 -4.32 0.66(0.49, 0.89) 0.006   ≥4.1 -5.83 1.22 -4.76 2.20(1.37.3.53) < 0.001 间接胆红素/μmol·L-1    < 7.3 -4.73 1.20 -3.96 0.53 (0.41 0.70) < 0.001   ≥7.3 -6.21 1.28 -4.85 1.04(0.98.1.10) 0.174 注：调整变量，性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病病程、高血压、体重指数、低密度脂蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、极低密度脂蛋白、肌酐、尿素氮、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、球蛋白、糖化血红蛋白

表 2 2型糖尿病患者总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平与尿微量白蛋白升高风险的多元线性回归分析

基于过去数十年的研究，我们对胆红素认识已经发生了很大的变化，从血红素分解代谢的产物、一种强大的抗氧化物质，到一种强大的信号分子，发挥其信号传导功能^[3]。越来越多的实验和临床证据表明，血清胆红素与糖尿病、冠心病、高血压等慢性疾病相关，较低的血清胆红素浓度与高血压、冠心病、糖尿病等的风险增加有关；而轻度升高的血清胆红素水平则具有保护作用。

氧化应激与慢性炎症密切相关，在糖尿病以及糖尿病血管并发症的发病机制中起关键作用^[4]。胆红素通过影响CO的产生进而影响机体氧化应激水平，通过测定血清胆红素可反应机体氧化应激状态^[5]。胆红素抑制炎性细胞因子，有研究发现胆红素可促进巨噬细胞的形成，进而分泌抗炎细胞因子IL-10、转化生长因子-β等^[6]。胆红素在糖尿病中是氧化应激和慢性炎症的重要生理调节因子^[7]。胆红素不仅可以抑制炎症反应、氧化应激等，而且还可以调节脂质代谢^[8-9]。有研究进一步证实较高水平的血清胆红素可延缓2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的进展^[10]。

诸多研究证实一定水平的胆红素是糖尿病的保护因素。研究发现吉尔伯特综合征患者，其糖尿病微血管并发症发病率较低^[11]。华中科技大学的东风同济队列研究不仅证实了胆红素对冠心病的保护作用，同时也证实了随着糖尿病病程延长，胆红素水平逐渐降低^[12]。有研究发现血清胆红素是空腹血糖受损和糖耐量异常的患者发生2型糖尿病的独立危险因素，血清总胆红素低水平使其患糖尿病显著增加^[13]。胆红素可能是通过增强胰岛素敏感性而发挥保护作用^[14]。血清胆红素水平降低是糖尿病足截肢事件的危险因素^[15]。血清胆红素水平低同样与糖尿病视网膜病变风险增加显著相关，同时血清胆红素可作为一种生物标志物，可用于识别增殖性糖尿病视网膜的高危患者^[16]。

日本学者Fuku于2008年分析2型糖尿病患者血清胆红素浓度与尿白蛋白之间的关系，结果显示血清胆红素浓度是尿白蛋白排泄量的独立因素，且与尿白蛋白排泄量呈负相关^[17]。我国一项前瞻性研究结果表明低血清胆红素浓度可能是2型糖尿病患者发生蛋白尿的危险因素^[18-19]。

目前大多研究都探讨了胆红素水平与糖尿病肾病关系，且主要集中于总胆红素，对于胆红素水平的剂量效应关系探究较少，血清胆红素也是具有一定范围，胆红素的高低也是具有相对性，超出正常范围的胆红素在临床中依然被认为是有害代谢产物。尿微量白蛋白是诊断糖尿病肾病的主要依据，本研究从胆红素剂量与尿微量白蛋白展开，从总胆红素、直接胆红素、间接胆红素3个方面分析，结果显示总胆红素、直接胆红素、间接胆红素与尿微量白蛋白呈U型曲线关系，具有明显拐点。在拐点前，随着总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高，尿微量白蛋白下降，即负向预测；拐点后随着总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高，尿微量白蛋白升高，即正向预测。这就提示在一定范围的生理浓度下，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高可以降低尿微量白蛋白，超出该范围的胆红素，即使处于正常范围，对机体仍是有害的。

综上所述，在一定范围内胆红素是糖尿病肾病的保护因素，与抗氧化应激、抑制炎症反应、增强胰岛素敏感性等有关。在糖尿病患者的日常管理和随访的中，临床医生应重视胆红素水平，积极抗氧化治疗，可能有助于阻滞糖尿病肾病的发生发展。且最近已有学者研究胆红素在临床的应用，如使用胆红素纳米颗粒或胆红素涂层支架对癌症、炎症和血管疾病进行靶向胆红素治疗，未来期待胆红素在糖尿病的治疗中发挥其作用。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。