精神分裂症是一种慢性严重的精神障碍，包括阳性症状和阴性症状、行为异常和认知功能缺陷^[1]，大约75%~85%的精神分裂症患者存在认知缺陷，尤其是记忆能力方面的缺陷^[2]。Omega-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)同维生素、矿物质一样是人体必需品，其中对人体最重要的两种ω-3PUFAs是二十二碳六烯酸(DHA)以及二十碳五烯酸(EPA)。多数研究认为补充长链多不饱和脂肪酸对促进脑神经发育、改善认知功能有益^[3]，目前国内关于ω-3PUFAs对精神病患者认知功能的影响研究较少。本研究纳入精神分裂症患者45例，进行为期12周的临床对照研究，采用MATRICS公认认知成套测验(MCCB)进行认知功能测评，用气相色谱法分析红细胞膜EPA及DHA含量，探讨ω-3PUFAs对精神分裂症患者认知功能的改善作用。

选取2020年7月至2022年1月在武汉市精神卫生中心住院及门诊服用非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者为受试者，入选标准：1)受试者或法定监护人自愿签署知情同意书；2)年龄18~65周岁，男女不限；3)符合ICD-10精神分裂症诊断标准；4)无明显智能障碍(IQ≥80分)，能理解随访问卷的调查；5)在研究药物使用期间采取有效的避孕措施(育龄期受试者)；6)调整药物达到最佳效果，前30d无药物改变，未来无预期变化；7)受试者愿意并且有能力遵守试验方案，包括住院治疗和门诊访视要求；排除标准：1)筛选前30d内参加过其他临床试验者；2)现在或既往曾被诊断为谵妄、痴呆或其他认知功能障碍、智力发育障碍(IQ＜80分)、躯体疾病所致精神障碍或精神活性物质所致精神障碍；3)现在或既往曾被诊断为分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍或双相障碍；4)伴有严重的不稳定的心血管疾病、肝脏病、内分泌疾病等躯体病或病史者; 5)有研究者认为不适宜参加本研究的其他情况。

入组的患者随机分配到试验组(n=30例)与对照组(n=15例)。试验组患者在原有非典型抗精神病药物治疗基础上口服鱼油软胶囊(武汉恒生汉生物科技有限公司；批准文号：国食健注G20140848；规格：1g/粒，其中DHA 400mg/粒，EPA 320mg/粒)，2粒/次，2次/d，对照组患者继续服用原有抗精神病治疗药物。本研究已通过武汉市精神卫生中心伦理委员会论证与批准，受试者均同意且签署书面知情同意书。

所有受试者均在入组时和治疗12周后进行阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评估精神分裂症患者精神病性症状严重程度。采用MATRICS公认认知成套测验(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)评估认知功能。本研究主要评估信息处理速度、注意/警觉、词语学习、视觉学习、工作记忆、推理和解决问题等认知领域。

1) 阳性与阴性症状量表(PANSS)。采用何燕玲等引入的PANSS中文版^[4]，共包含5个因子、30个条目，由3个分量表组成，分别为阳性量表(7个条目)、阴性量表(7个条目)、一般精神病理量表(16个条目)。每个条目均为7级评分，分别赋值为1、2、3、4、5、6、7分，得分越高表明患者精神症状越严重。本研究中该量表Cronbach’s α为0.8707。2)MCCB。MCCB在世界范围内使用，本文采用邹义壮等^[6]研究MCCB量表中文修订版，MCCB测量认知功能的7个分领域，包括信息处理速度、注意/警觉能力、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理及问题解决和社会认知。本研究选取了MCCB中的以下测试，连线测验(TMT)、精神分裂症简易认知评估：符号编码(BACS SC)、范畴流畅测验、Stroop色词测验反映信息处理速度领域认知功能；持续操作测验(CPT)反映注意/警觉性，韦氏记忆量表-第三版：空间广度(WMS-III SS)、霍普金斯词语学习测验-修订版(HVLT-R)、简易视觉空间记忆测验-修订版(BVMT-R)分别反映工作记忆、言语记忆、视觉记忆能力；神经心理评估成套测验：迷宫反映推理和解决问题能力。

1) 取血。于基线及第12周采集患者空腹静脉全血5mL，肝素抗凝，0.5 h内于4℃、3000r/min离心15min，吸去上层血浆和白细胞，分离出余血冻存于-80℃冰箱备用。2)获取红细胞膜。所有样品取样完成后将血样化冻，吸取余血500mL，按1 ∶30比例加入10mmol/L pH7.4的低渗Tris-HCL缓冲液，轻摇混匀后放置4℃冰箱中，待其溶血后，于4℃、9000r/min离心30min，弃上清，再重复洗涤离心3次，得乳白色红细胞膜。3)样品前处理及甲酯化。在细胞膜中加入1mL PBS混匀，取100mL混悬液加入2mL氯仿－甲醇混合液(v/v=2 ∶1)，剧烈震荡1min，然后吸取全部氯仿层，氮气吹干，加入三氟化硼－甲醇2mL进行甲酯化、水浴100℃ 60min，待试管冷却后加入1mL正己烷震摇0.5min，加入适量蒸馏水，1500r/min离心5min，吸取上层有机相至1.5mL离心管中，氮气吹干，-20℃保存，待测。4)气相色谱检测。Agilent7890A气相色谱仪(配FID检测器，美国安捷伦公司)。色谱柱: DB-FFAP石英毛细柱(30m×0.25mm, 0.25mm)，进样口温度250℃，检测器温度260℃，柱温215℃，载气(氮气)流速1.0mL/min，进样量1mL，分流比30 ∶1。根据保留时间定性，以标准工作液峰面积和浓度绘制标准曲线，外标法定量检测出EPA、DHA含量。

采用SPSS 26.0进行统计分析。计量资料以x±s或M(P25, P75)表示，计数资料以例(%)表示，组间比较采用独立样本t检验、秩和检验或χ²检验。组内比较采用配对t检验。P < 0.05认为差异有统计学意义。

两组患者在年龄、性别、受教育年限、病程、PANSS量表总分等方面比较均无统计学差异(P>0.05)。见表 1。

表 1

表 1 两组患者一般资料比较 组别 n 年龄 /岁 性别 (男/女) 受教育年限 /年 病程 /年 PANSS总分 试验组 30 31.90±10.05 15/15 10.00±3.98 7.00±5.60 38.33±7.02 对照组 15 37.27±9.35 8/7 11.40±4.69 9.73±8.72 40.33±8.57 t/χ2 -1.727 0.044 -1.048 -1.276 -0.837 P 0.091 0.833 0.301 0.209 0.407

表 1 两组患者一般资料比较

治疗前两组患者各项评分无统计学差异(P>0.05)，治疗12周后，试验组患者迷宫、范畴流畅治疗前后差值明显高于对照组(P < 0.05)。其余各项分测验两组患者评分治疗前后差值无明显差异(P>0.05)。见表 2。

表 2

表 2 两组患者治疗前后认知功能测验结果比较(分，x±s) 项目 基线 t/Z P 第12周 t/Z P 差值 t/Z P 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 连线测验 45.63±21.48 49.20±16.51 -0.564 0.576 38.61±16.17 47.87±19.91 -1.675 0.101 -7.02±12.45 -1.33±15.71 -1.323 0.193 符号编码 45.63±11.77 38.73±9.71 1.959 0.057 48.57±11.47 38.87±12.40 2.603 0.013 2.93±6.08 0.13±9.77 1.183 0.243 词语学习 18.03±5.95 15.13±6.73 1.476 0.147 18.63±6.14 14.47±7.61 1.979 0.054 0.60±2.43 -0.67±3.89 1.155 0.262 空间广度 13.77±4.15 13.27±3.69 0.395 0.695 14.00±3.42 13.73±4.18 0.302 0.820 0.23±2.60 0.47±3.02 -0.269 0.789 迷宫 12.07±5.93 10.27±4.86 1.016 0.316 13.77±6.07 10.00±4.71 2.103 0.041 1.70±3.10 -0.27±2.79 2.072 0.044 空间记忆 13.13±6.42 11.53±5.95 0.807 0.424 13.53±6.53 10.87±5.15 1.378 0.175 0.40±4.31 -0.67±3.22 0.844 0.403 范畴流畅 17.17±5.63 14.00±3.46 1.991 0.053 21.70±5.58 14.00±2.78 6.177 ＜0.001 3.83±5.44 0.00±2.61 3.191 0.003 CPT1 2.61±1.00 1.95±1.29 1.889 0.066 2.83±1.09 2.24±1.20 1.996 0.056 0.22±1.27 0.29±1.73 -0.158 0.875 CPT2 2.02±0.88 1.70±1.12 1.041 0.304 2.24±0.90 1.74±0.98 1.638 0.109 0.22±0.89 0.44±1.18 -0.696 0.490 CPT3 1.03(0.53, 1.79) 0.32(0.19, 2.07) -1.109 0.268 1.27(0.50, 2.20) 1.01(0.00, 1.76) -1.628 0.104 0.17(-0.18, 0.49) 0.00(-0.41, 0.78) -0.650 0.515 CPT均分 1.92±0.83 1.53±0.84 1.493 0.143 2.17±0.79 1.65±0.90 1.532 0.133 0.25±0.71 0.38±1.16 -0.474 0.638 词 88.50±23.41 83.73±18.01 0.691 0.493 95.60±12.19 84.40±22.04 1.833 0.083 7.1±15.40 0.67±7.08 1.532 0.133 色 67.67±23.58 56.47±14.92 1.939 0.060 72.30±19.61 52.87±18.70 3.180 0.003 4.63±12.70 -3.60±18.14 1.772 0.083 色词 40.17±21.53 37.93±15.68 0.357 0.723 42.30±16.64 34.80±15.43 1.459 0.152 2.13±13.50 -3.13±7.50 1.402 0.168

表 2 两组患者治疗前后认知功能测验结果比较(分，x±s)

治疗前两组患者红细胞膜EPA和DHA含量比较无显著性差异(P>0.05)。治疗12周后，试验组患者红细胞膜中EPA与DHA含量明显高于对照组(P < 0.05)。见表 3。

表 3

表 3 两组患者治疗12周前后红细胞膜EPA及DHA含量变化(mg/kg，x±s) 组别 EPA 差值 t P DHA 差值 t P 基线 第12周 基线 第12周 试验组 4.87±1.41 22.01±10.81 17.13±10.72 -8.755 ＜0.001 48.82±9.02 78.23±13.11 29.41±15.08 -10.687 ＜0.001 对照组 4.23±1.06 4.03±0.79 -0.20±0.49 1.558 0.141 45.35±7.73 43.40±8.00 -1.95±5.56 1.359 0.196 t 1.724 8.677 1.271 10.104 P 0.093 ＜0.001 0.211 ＜0.001

表 3 两组患者治疗12周前后红细胞膜EPA及DHA含量变化(mg/kg，x±s)

认知是心理活动过程的一个基本阶段，认知功能包括语言、记忆、执行、计算、视空间和理解判断等多个方面^[3]。精神分裂症患者普遍存在认知功能受损，有研究表明，相对于其他领域，符号编码是最易受损的认知领域，即精神分裂症患者在信息处理速度方面的能力尤其薄弱^[2]。认知功能障碍显著影响患者的社会表现和预后^[6], 对精神分裂症患者的心理产生负面影响^[7]。认知功能障碍在精神病高风险人群中就已广泛存在^[8]，并且可能在儿童和青少年时期就已出现^[9]。

ω-3PUFAs对认知功能的影响可能与增加海马神经元发生有关^[10]，另一种可能是通过调节炎症反应来发挥ω-3PUFAs的有益作用^[11]。补充ω-3PUFAs还可以减少控制症状所需的抗精神病药物剂量，增加抗精神病药物耐受性，减少锥体外系副作用^[12]。本文结果显示，ω-3PUFAs干预12周后，与未服用ω-3PUFAs的患者相比，服用ω-3PUFAs的患者红细胞膜EPA及DHA含量显著升高(P < 0.05)，认知功能测试中迷宫、范畴流畅两项测验评分明显提高，提示Omega-3多不饱和脂肪酸鱼油胶囊对精神分裂症患者在信息处理速度、推理和问题解决能力领域的认知功能具有显著的改善作用。认知功能受损可能在首发患者或急性期表现明显，而在慢性期保持相对稳定^[13-14]，与慢性精神分裂症患者相比，补充ω-3PUFAs在精神病高危人群和早期精神病患者中可能显示出更好的疗效。

由于精神分裂症患者认知功能障碍机制复杂，目前主要的治疗方式有抗精神病药物治疗^[15]以及非药物认知疗法，包括认知矫正治疗和重复经颅磁刺激治疗，但对认知的疗效仍存在争议。寻求一种更安全、有效且方便、经济的治疗方式作为替代或补充治疗，促进患者更好地回归社会，对新的医疗模式下重症精神病的治疗具有迫切而深远的意义。在本项研究中我们可以观察到每日两次，每次两粒鱼油胶囊可以对精神分裂症患者多个认知领域发挥有益作用，且鱼油胶囊接受度高，耐受性好，未有严重的不良反应。这为临床上预防和治疗精神分裂症患者认知损害提供了参考，进一步的研究应进行更大的样本量来明确结论。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。