遗传代谢性疾病(inherited metabolic disorders, IMD)一个重要病因是基因突变，有关基因编码的酶、运载蛋白、受体等参与了将各种底物转化为产物的过程。这些酶如不能发挥其功能，均可导致异常代谢物堆积或生理必需物质缺乏，从而导致一系列神经功能障碍，导致癫痫形成。IMD是一种相对少见的癫痫病因，IMD可通过不同的机制引起癫痫，包括毒性代谢物的积累、能量不足、辅助因子缺乏、神经传递异常等。但癫痫发作是多种遗传代谢疾病的共同特征。约880个涉及癫痫或癫痫发作疾病相关的人类基因中，373个基因与先天性代谢缺陷有关。IMD导致癫痫的发病机制复杂多样。

1 有机酸血症与癫痫 1.1 甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia, MMA)

MMA是一种常染色体隐性遗传病，是先天性有机酸代谢常见的疾病之一。癫痫是MMA患者常见症状，1/3患者存在癫痫持续状态。MMA是由甲基丙二酰辅酶A变位酶或钴胺素代谢障碍引起的，导致甲基丙二酸在体内积累^[1]，外源性钴胺素参与腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)2种辅酶形成，AdoCbl对于位于线粒体中的甲基丙二酰辅酶A变位酶的活性至关重要，催化甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A；MeCbl主要作用于细胞质中的蛋氨酸合酶(MTR)，催化同型半胱氨酸转化为蛋氨酸；AdoCbl和Mecbl合成受损，导致上述两个步骤的代谢异常，进而导致MMA合并高同型半胱氨酸血症^[2]。该病最常见的表现为癫痫、生长迟缓、代谢异常、小头症、痴呆等，超过90%的病例为早发性婴儿病例，最严重的通常在出生后出现临床表现，甚至死亡^[3]。最常见的钴胺素代谢障碍是钴胺素(cbl)C病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要由MMACHC基因突变引起的^[2]。MMA脑损伤的潜在机制尚不清楚，目前认为可能的机制有以下3个方面：1)神经元结构损伤，如线粒体功能障碍、神经元凋亡、细胞骨架磷酸化改变和髓鞘退化；2)神经节苷类异常和突触可塑性异常等脑功能损伤；3)大脑发育损伤，如认知和行为的改变^[4]。另外，其他代谢物如丙酸、甲基柠檬酸、丙二酸、甲基丙二酰辅酶A、丙酰辅酶A的积累也可导致脑损伤。

MMA导致癫痫发作的机制涉及n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活。丙二酸血症的生化特征为丙二酸的积累，虽然丙二酸是本病积聚的主要神经毒性物质，但它的继发性代谢物琥珀酸可能在患者神经改变中起作用。琥珀酸是一种二羧酸，琥珀酸脱氢酶抑制丙二酸和甲基丙二酸的产生及积累。琥珀酸盐通过NADM机制介导引起惊厥，提示琥珀酸盐的积累可能诱导的兴奋性神经毒性，说明NMDA受体参与该有机酸的代谢，诱导癫痫的发生^[5]。MMA降低了体外大脑皮层的谷氨酸脱羧酶(GAD)活性，从而导致癫痫发作。在个体基础上，GAD活性与癫痫持续时间呈负相关，因此大脑皮层GAD活性下降与MMA诱发癫痫有关。

1.2 I型戊二酸血症(GA-I)

GA-I是由于戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)缺乏引起的一种遗传性神经代谢紊乱，其特征是赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢被阻断，使脑实质中戊二酸(GA)水平升高，抑制GAD，降低GABA的合成而出现严重的神经功能缺损，从而导致癫痫发生^[6]。GCDH缺乏导致GA和3-羟基戊二酸(3-OHGA)积累，这两种代谢物具有神经毒性，并伴有急性脑病，导致纹状体坏死和永久性肌张力障碍。由于其跨血脑屏障的运输机制受到限制，GA及其代谢物在脑脊液中内产生并积累，因此产生一系列神经系统症状，儿童常常丧失神经功能，如丧失吸吮和吞咽反射能力等，婴儿常表现为严重的运动障碍，全面性癫痫也会发生。GA-I患者常表现为急性脑病、癫痫和神经功能障碍，而GABA能系统的功能障碍是GA-I引起癫痫的主要机制。另外，有研究证实GA诱导的癫痫发作与脂多糖(LPS)有关^[7]。

2 氨基酸代谢异常与癫痫 2.1 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症

MTHFR缺乏症是一种先天性的代谢缺陷，其表现通常局限于神经系统，是一种再甲基化紊乱，其生化特征为血液和体液中同型半胱氨酸积累和低硫氨酸血症^[8]。MTHFR是将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的甲基供体，MTHFR酶活性降低或缺乏会导致血浆同型半胱氨酸水平升高^[9]。高同型半胱氨酸刺激NMDA受体，介导兴奋性毒性产生自由基。与同型半胱氨酸类似的代谢物还可与谷氨酸受体相互作用，表现出兴奋性毒性。10%~40%的癫痫患者表现出高同型半胱氨酸血症。MTHFR基因T等位基因与癫痫风险显著相关。综上所述，MTHFR缺乏症与癫痫易感性有相关性。

2.2 琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺乏症

SSADH缺乏症，又称4-羟基丁酸尿症，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，主要涉及GABA的代谢缺陷^[10]。由ALDH5A1基因编码的SSADH的缺失导致GABA和GHB的积累。在GABA分解代谢的最后一步，SSADH催化琥珀酸半醛(SSA)转化为琥珀酸(SA)，在没有SSADH的情况下，SSA被转化为GHB和其他相关代谢物，并通过α或β氧化转化为3-脱氧四膦酸(3DT)或2-脱氧四膦酸(2DT)。SSADH缺乏的体征和症状往往不具有特异性，包括发育迟缓、智力缺陷、低张力、共济失调和癫痫。70%的患者出现精神障碍，近50%的患者有癫痫发作。严重者表现为进行性神经退行性病变及婴儿期顽固性癫痫^[11]。另外，新生期GABA受体和GABA谷氨酸脱羧酶表达较低，在未成熟的大脑中，GABA受体的激活可能引起细胞内高浓度氯离子的兴奋性增加。GABA信号的改变会引起癫痫，而癫痫也会改变GABA信号。

在我国，SSADH缺乏症的病例报告较少。王平等^[12]报告了4名SSADH缺乏症中国患者，所有患者均有发育迟缓史，其中2名出现抽搐，3名表现为注意力下降和睡眠障碍。通过外显子测序并对ALDH5A1基因的内含子区域进行侧翼突变分析，发现了5个位点的突变。2例具有纯合突变，分别为c.1529C>T和c.800 T>G，而其余两个具有不同的复合杂合突变，包括c.527G>A/c.691G>A和c.1344-2delA/c.1529C>T。其中ALDH5A1基因中c.800 T>G的纯合突变是一个新发现。这可能与该疾病出现顽固性癫痫及癫痫的严重程度密切相关。

2.3 甘氨酸脑病

甘氨酸脑病，又称非酮性高甘氨酸血症(NKH)，是甘氨酸代谢的常染色体隐性遗传疾病，甘氨酸代谢障碍导致甘氨酸在体液和组织中积累，从而导致严重的神经功能障碍和显著的精神运动障碍。NKH的生化特征是血浆中的甘氨酸浓度升高，在脑脊液中的浓度升高幅度更大。甘氨酸是谷氨酸受体的激动剂，过度刺激这些兴奋性受体会导致癫痫发作。典型的NKH在新生儿早期通常会导致昏迷和死亡，且幸存者都表现出严重的神经功能障碍和顽固性癫痫^[13]。

2.4 脑叶酸缺乏症(CFD)

大脑中的叶酸代谢至关重要，在核苷酸合成、甲基化、氨基酸代谢和线粒体翻译中起着重要作用^[14]。CFD是一种神经系统综合征，是由于叶酸从外周向中枢神经系统传输过程中出现障碍而引起的。由大脑中叶酸缺乏引起的症状大约在4到6个月时出现，接下来是发育迟缓，肌张力减退和共济失调，1/3的儿童出现运动障碍、痉挛、语言障碍和癫痫。这可能是由于叶酸受体抗体与脉络丛中的叶酸受体结合，阻断了叶酸的转运，脑脊液中5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)在血脑屏障的转运减少所致。虽然全身性叶酸缺乏症更为人所知，但作为体内叶酸主要形式的活性化合物5-MTHF的损耗，只会发生在中枢神经系统，因此被称为CFD。虽然其因果机制尚不清楚，但有研究表明，在保留外周组织的情况下，缺乏叶酸的中枢神经系统与叶酸通过血脑屏障传输的缺陷是一致的^[15]。

2.5 高氨血症

高氨血症是遗传代谢疾病中毒素累积最常见疾病，主要因尿素循环障碍(UCD)导致，氨对机体具有很强的毒性尤其是神经系统。尿素循环障碍是机体将氨转化为尿素过程中存在缺陷，从而导致氨和其他具有神经毒性的副产物积聚而产生的代谢紊乱^[16]。尿素合成主要涉及6种酶及2种转运蛋白，任何一种酶或转运蛋白功能障碍可引起先天性代谢缺陷。尿素合成缺陷导致高氨血症，大脑中氨含量升高导致谷氨酰胺合成增加，破坏水通道蛋白系统，增加星形胶质细胞谷氨酰胺合成，引起脑水肿和颅内压升高，导致大脑功能障碍及癫痫发作。

3 线粒体病与癫痫

原发性线粒体疾病是一种遗传性疾病，可能是由线粒体DNA(mtDNA)的突变引起的。由于大脑对能量的高需求，神经系统疾病经常与线粒体疾病有关，近40%患有线粒体疾病的儿童表现为癫痫，但其潜在的分子机制仍知之甚少。在大脑中，线粒体负责为神经传递、突触活性氧(ROS)信号传递提供ATP，并调节突触前后的钙浓度。癫痫发生的特点是神经元的超兴奋性，这可能是由多种生理变化引发的。这些变化包括葡萄糖利用率增加、线粒体呼吸链复合体I活性降低、ATP生成受损、ROS生成和钙通量增加^[17]。因此，线粒体功能障碍和癫痫密切相关。线粒体病导致癫痫的潜在疾病机制包括氧化应激、钙稳态受损、免疫功能障碍、维生素、辅助因子其他代谢物缺乏症等。

3.1 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)

MELAS是一种母系遗传疾病，通常在10岁时出现中风样发作，通常表现为局灶性发作。中风样发作是某些线粒体疾病的公认特征，这些发作的特征是头痛、恶心和呕吐、脑病、局灶性癫痫发作(伴有或不伴有局灶性神经功能缺陷)以及不局限于血管区域的皮层和皮层下信号异常^[18]。第一个与MELAS相关的基因缺陷是一种异质mtDNA突变，即m.3243A>G，这占早期文献报道病例的80%左右，随后，其他罕见的mtDNA突变如m.3271T>C (MT-TL1)H和m.13513G>A(MT-ND5) 也被报道与MELAS有关^[19]。最近，隐性POLG突变已成为难固性癫痫发作和类中风发作的重要原因。在mtDNA和基因POLG诱导的卒中样发作中，潜在的病理生理脑功能障碍似乎是相同的。另外，非惊厥性癫痫持续状态在MELAS中也有报道，癫痫持续状态常在MELAS的晚期发生，并与猝死有关。

3.2 肌阵挛性伴肌肉破碎红纤维(MERRF)

MERRF是另一种母系遗传的线粒体脑肌病，是常见的线粒体疾病之一，主要是由mtDNA中的m.8344A> G突变引起的，它会影响所有mtDNA编码蛋白的翻译，从而损害线粒体功能^[20]。临床特征包括肌阵挛、癫痫、共济失调、认知功能减退、感音神经性听力丧失、色素沉积性视网膜病变。到目前为止，已经发现了20多个与MERRF相关的基因突变。虽然m.8344A> G基因的突变是最常见的，但越来越多的文献报道了新的突变，大多数基因突变位于线粒体tRNA。最近有研究报道了第一个m.5703G>A突变导致MERRF的病例，其临床特征与其他突变患者相似^[21]。

3.3 辅酶Q10(CoQ10)缺乏症

原发性CoQ10缺乏症是一种具有破坏性作用的线粒体疾病。CoQ10充当电子从呼吸链中的复合物I和II到复合物III的穿梭，其生物合成的复杂途径在人类中尚未完全阐明，但已报道了8种CoQ10合成的遗传缺陷，其中6种与癫痫有关，在各种线粒体疾病中也报道了多例继发性CoQ10功能紊乱^[22]。ADCK3突变的患者癫痫发作伴有常染色体隐性遗传的小脑共济失调，而CoQ6突变的患者出现肾病综合征，伴或不伴有癫痫发作。在其他患者中，CoQ10缺乏与复杂的多系统疾病有关，可能包括癫痫发作。CoQ10状态与癫痫发作的关系尚不清楚，因为癫痫发作似乎不是CoQ10缺乏症的普遍特征^[23]。Olgac等^[24]报告了1例表现为生长迟缓、小头症及癫痫的CoQ10缺乏症患者，并对该患者涉及代谢先天性错误(IEM)的450个基因进行了测试，结果显示CoQ9中出现了新的移码纯合突变，突变位点为384delG。这是一例由于新的CoQ9基因突变而导致CoQ10缺乏的病例。

4 小结与展望

IMD包括氨基酸、有机酸、碳水化合物、脂肪、激素等数百种类型，其自身发病机制尚不明确，且目前研究尚少。但遗传基因检测的进展，包括新生儿筛查和产前筛查，使得该病的早期识别率显著升高，从而提高了患者的存活率。基因突变与相关蛋白结构改变或功能障碍，导致酶缺陷或细胞膜功能障碍、生化代谢紊乱、前体积累、旁路代谢物形成、生理活性物质减少，因此出现一系列临床症状和体征，该病引起的神经系统异常，包括不同程度的脑发育不全、智力迟钝、癫痫、视听觉障碍、行为异常、言语及运动发育退行、共济失调等，在超过50%的癫痫发病中遗传因素有着重要影响，因此，新生儿起病的癫痫与先天性IMD相关。在早期癫痫发作的临床诊治中，应注意与遗传代谢障碍相联系进行分析，早期查找出与癫痫相关的遗传代谢疾患，采取针对性治疗，及时控制癫痫发作和代谢脑病，改善预后。目前，癫痫与IMD的关系受到越来越多的关注，应进一步探究遗传因素与神经系统之间的复杂关系，从而更深层次地了解癫痫与IMD相关的潜在发病机制，并进一步进行相关的基础研究，为发现新的治疗靶点，寻找新的治疗办法提供依据。

利益冲突：所有作者均申明不存在利益冲突。