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  济宁医学院学报  2021, Vol. 44 Issue (2): 124-127, 134  DOI:10.3969/j.issn.1000-9760.2021.02.012
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张紫欣, 刘雪. 基质金属蛋白酶及其抑制剂与口腔扁平苔藓相关性研究进展[J]. 济宁医学院学报, 2021, 44(2): 124-127, 134. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2021.02.012.
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ZHANG Zixin, LIU Xue. Progress in the correlation of matrix metalloproteinases and their inhibitors with oral lichen planus[J]. Journal Of Jining Medical University, 2021, 44(2): 124-127, 134. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2021.02.012.
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基金项目

2020年山东省大学生创新创业训练计划项目(S202010443033);2020年济宁医学院大学生创新训练计划项目(cx2020073)

通信作者

刘雪, E-mail: liuxue_4712@163.com;

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收稿日期:2020-09-29
基质金属蛋白酶及其抑制剂与口腔扁平苔藓相关性研究进展
张紫欣     综述, 刘雪     审校     
济宁医学院口腔医学院, 济宁 272013
摘要:口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种常见的慢性炎症性口腔黏膜疾病,其确切病因尚不明确且具有一定癌变概率。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其抑制剂在非特异性免疫病理性反应机制、炎症反应机制中发挥重要作用,提示其可能对OLP的发生发展有着重要作用。本文就MMPs及其抑制剂与OLP的相关性研究进展做一综述。
关键词基质金属蛋白酶    金属蛋白酶组织抑制剂    口腔扁平苔藓    
Progress in the correlation of matrix metalloproteinases and their inhibitors with oral lichen planus
ZHANG Zixin , LIU Xue     
School of Stomatology, Jining Medical University, Jining 272000, China
Abstract: Oral lichen planus is a common chronic inflammatory disease of oral mucosa, the exact etiology of which is still unclear and has a certain carcinogenic potential.Matrix metalloproteinases and their inhibitors play an important role in non-specific immunopathological response mechanisms and inflammatory response mechanisms, suggesting that they may be important in the development of oral lichen planus.This paper will review the progress of the correlation of matrix metalloproteinases and their inhibitors with oral lichen planus.
Keywords: Matrix metalloproteinases    Tissue inhibitors of metalloproteinases    Oral lichen planus    

口腔扁平苔藓(oral lichen planus, OLP)是一种常见的慢性炎症性口腔黏膜疾病,其组织病理学特征为:伴随密集亚上皮性淋巴细胞的浸润,基底膜被破坏、基底角质细胞发生凋亡。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)可以通过降解细胞外基质中的多种蛋白成分造成基底膜的损伤,并参与炎症、变性、肿瘤转移等相关病理过程。目前学术界关于OLP发病机制较为主流的观点是:该疾病的发生发展由抗原特异性机制——细胞毒性T细胞的激活和非特异性机制——肥大细胞脱颗粒MMPS激活所介导[1]。金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMPs)通过直接抑制或间接活化酶原抑制MMPs的活性来维持其与MMPs的动态平衡[2]。OLP患者血清中MMPs的水平异常上调,TIMPs水平异常下调,提示OLP及其癌变与MMPs及TIMPs之间平衡状态的打破有着紧密联系。

1 MMPs的种类、特点与功能

MMPs是一类依赖Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶,目前已分离鉴别出26个成员,分别命名为MMP1-26。根据MMPs的底物特异性和结构特征,MMPs一般被分为6类: 胶原酶类(MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18)、明胶酶类(MMP-2、MMP-9)、基质降解酶类(MMP-7、MMP-26)、间质溶解素类(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、膜型基质金属蛋白酶(MT-MMP) 和其他类(MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23、MMP-27、MMP-28)[3]

MMPs以酶原的形式维持细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的正常组织结构和功能,并在组织重建和细胞间多种可溶性因子的调控过程中发挥重要作用,尤其在肿瘤的发生、侵袭和转移过程中有极其突出的表现,其催化机制依赖于活化中心Zn2+、Ca2+的活性和稳定性。

2 TIMPs的种类、特点与功能

TIMPs是内源性的基质金属蛋白酶抑制剂(MMP inhibitor, MMPI),是一种低分子量分泌型蛋白家族,对MMPs有特异性强效抑制作用,但TIMPs半衰期短、易失活, 故其在临床上的应用具有一定局限性[3]。目前TIMPs家族已经发现了4位成员,即:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP-1广泛存在于体液与机体组织中,除对MMP-19、MMP-14、MMP-16、MMP-24亲和力较低以外, 对其他MMPs均有较好的抑制作用。

TIMPs不仅可以有效抑制机体内MMPs的过度表达,还可以直接与细胞膜表面特异性受体结合,借助细胞膜表面信号传导通路,在刺激细胞增殖的同时,抑制细胞凋亡,精细调控细胞分化并协调组织新生血管的形成[4]

3 MMPs与TIMPs的动态平衡

基质蛋白的分解以及组织结构的重建由TIMPs与MMPs共同参与调节。在正常机体中,TIMPs的合成和降解受到MMPs的调节,并且二者按1 ∶1的比例存在一定的平衡关系。当MMPs与TIMPs之间的平衡被打破时,细胞外基质的降解与合成会发生紊乱,导致其正常生理功能失调,造成皮肤胶原变少,皮肤变薄[5],进而诱导皮肤和黏膜部位发生病变。

4 MMPs、TIMPs与OLP发病机制 4.1 OLP的免疫致病机制

与OLP病因相关的自身免疫因素,尤其是细胞功能的紊乱,在疾病的发生及演变中起着重要作用[6]。在OLP的发病过程中,抗原特异性与抗原非特异性机制均参与其中,后者主要包括肥大细胞的去颗粒化和MMPs的活化,细胞因子、趋化激素与MMPs等物质由OLP病损部位的肥大细胞释放,促进了T淋巴细胞激活、移动、增生与分化[7]

在OLP的发病机制中, 角质形成细胞作为靶细胞被某种未知的抗原攻击,并通过其趋化因子吸引免疫细胞聚集。随后,树突状细胞增多并进行抗原的呈递,CD4+T细胞被激活并分泌可促进CD8+T细胞等免疫细胞活化增殖的各类细胞因子。最后,增殖活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞通过释放各种细胞因子和MMPs促使角质细胞的凋亡,引起OLP的病理性损伤[8]。因此,MMPs能促进基底膜发生降解,受损的基底膜可能无法提供角质细胞存活信号,导致角质细胞凋亡。此外, 基底膜降解可促使CD8+细胞毒性T细胞进入上皮,导致角质细胞的进一步死亡[9]。由此可以推断,MMPs在OLP的免疫致病机制中发挥着重要作用。见图 1

图 1 MMPs及TIMPs在OLP病变发生发展中的相互作用机制
4.2 MMPs及TIMPs在OLP致病机制中的作用

MMPs与其抑制剂TIMPs之间的平衡失调对OLP病损部位基底细胞的损伤及重建中有着重要的影响。IV型胶原成分是基底膜中最主要的组成部分,只有像MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-10这样的IV型胶原酶才能特异性地降解IV型胶原成分,并在此基础之上损坏基底膜的连续性与完整性。

MMPs家族中分布最广泛的成员是MMP-2,MMP-2可以通过降解IV型胶原来破坏基底膜,从而参与OLP的炎症损伤过程, 并且在一定程度上与肿瘤的侵袭转移有关[10]。MMP-2极有可能参与了OLP的发生、发展和癌变,而MMP-2与TIMP-2之间的平衡失调也可能是导致OLP的诱因之一[11]

MMPs是ECM降解所必需的蛋白水解酶,MMP-13在某种程度上可激活MMP-9和MMP-2,进而破坏ECM[12],而MMP-9与MMP-2同属可特异性降解基底膜带IV型胶原的明胶酶类,可促进淋巴细胞的转移,过表达的MMP-9特异性降解基底膜,进而导致角质形成细胞凋亡,同时角质形成蛋白分泌基底膜结构蛋白的能力大大降低,受损基底膜的修复功能因此失调,致使基底膜的损伤进一步加剧。损伤的基底膜产生存活素的能力减弱,不仅使角质形成细胞的凋亡加快,而且为T细胞向表皮内的移入创造了条件,使局部炎症反应进一步放大[13]。MMP-9与机体基底膜带的破损有着密切关系, MMP-9参与了OLP的病理过程,可能通过扩张血管,使得血管基底膜带的崩解或丧失,导致机体的血脑屏障受到严重破坏[14]。TIMP-1表达水平随着MMP-2和MMP-9活性的升高而增加的原因可能是:高表达的MMP-9对基底膜造成了损伤,为促进基底膜的修复,机体损伤修复系统被激活,促使TIMP-1的浓度增加,为阻止基底膜被进一步破坏,TIMP-1还具有生长因子活性[15]。但朱建华等[16]研究显示:MMP-9的表达水平虽然升高,但随着OLP病情加重,TIMP-1的含量并无明显升高,其原因可能是与TIMP-l的同源抑制剂如TIMP-2的表达水平升高有关,导致虽然OLP病情加重,但TIMP-1的表达水平升高不明显。

MMP-3也在OLP病程中发挥重要作用。MMP-3表达水平可以作为OLP患者和牙周炎患者预后的动态检测指标之一[17-18]。除此之外,MMP-1、MMP-7、MMP-8、MMP-10的表达水平在OLP病理组织中有所升高。

综上所述,在OLP的病损部位,多种MMPs都呈现高表达或过表达现象,而正常组织MMPs的表达水平非常低,只有当机体需要进行组织重塑时,MMPs的产生和激活才会被迅速诱导,提示在OLP病变过程中MMPs家族所介导的反应可能直接影响OLP的发展进程,且均与肿瘤癌变进程有一定的关联。MMPs与TIMPs之间的平衡关系也对ECM的降解和基底膜区的破坏有着重要影响,OLP患者病损部位MMP-9和TIMP-1的表达水平可作为预测OLP发生、恶化及预后评估的指标。

5 MMPs与OLP癌变

OLP已被WHO界定为癌前状态疾病,OLP恶性转化率可达2.28%。OLP绝大多数癌变为高分化的口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)。吸烟、酒精、免疫抑制剂、慢性炎症、某些病毒、基因突变的积累以及新鲜水果和蔬菜的低饮食增加了OLP患者的恶性转化风险。OLP病理组织中MMPs的高水平表达[17, 20-24]可介导作为物理屏障的细胞外基质的破坏和基底膜的过度降解,从而诱导癌细胞浸润,进而发生扩散转移,加快OLP癌变进程。

在网格型OLP、侵蚀性OLP、OSCC早期和OSCC晚期患者的唾液和血清中,MMP-3的浓度顺次升高且差异具有统计学意义,提示唾液和血清中MMP-3的浓度与恶变的程度为正相关,表明MMP-3有可能作为诊断OLP和OSCC以及其预后评价的血清学标志物[17]。抑癌基因RECK具有TIMPs的功能,能在转录水平上抑制各类MMPs的生物活性。根据MMP-2表达水平的依次增加可推测其在OLP致病机制中起到一定作用且金属蛋白酶抑制剂RECK表达的高低可作为判断OLP癌变潜能的检测指标之一[20]

MMP-9组织内高表达,进而破坏基底膜被广泛认为是恶性细胞转移侵袭的关键动作,MMP-9协助恶性细胞在OLP和OSCC组织中发生了侵袭和转移,促进了OSCC的发展,佐证了MMP-9在OLP癌变的过程中发挥着关键作用,还有研究认为MMP-9可以作为检测OSCC分级的血清学标志物之一[21]

大量研究通过对比健康群体和OSCC患者体内MMPs的表达水平,从而进一步证明MMPs与OLP癌变具有密切联系。MMP-9在OSCC患者唾液中的表达显著高于健康对照组,且低分化的OSCC组唾液中MMP-9的平均水平显著高于中、高分化OSCC组,提示MMP-9表达水平的高低可以作为OSCC诊断、治疗和随访的血清学标志物[22]。OSCC患者血清中MMP-2及MMP-9水平较健康受试者均明显升高,MMP-2与肿瘤分级和淋巴结受累均显著相关,然而MMP-9仅与淋巴结受累有关[23]。可见MMP-9是否可以作为肿瘤分级的血清学标志物有待进一步研究。OSCC患者唾液中MMP-1的表达水平显著高于健康对照组。综上所述,OSCC患者血清中MMP-1,MMP-2,MMP-3以及MMP-9的表达水平都存在不同程度的上调,推进了癌细胞的浸润度和转移性,从而破坏了机体正常的组织学屏障[24]。明确OLP癌变标志物可帮助临床评估OLP癌变风险以及早期肿瘤分级,MMPs种类众多,各成员能否作为OLP癌变的血清学检测标志物目前仍不明确。

6 小结与展望

OLP的发生发展和癌变与血清、唾液中MMPs的异常高表达以及MMPs/TIMPs的平衡失调有着密切关系。OLP作为一种癌前病变,定期对患者体内MMPs表达水平以及MMPs/TIMPs比值进行监测,对于早期诊断OLP是否存在恶性转化的不良征象尤为重要。因此,临床上可通过检测病变组织的MMPs表达水平以及MMPs/TIMPs比值来作为诊断和监测OLP病情发展及癌变的参考指标。

众多因素的干扰导致OLP难治愈、病程长,亟需对OLP与MMPs及TIMPs的潜在相关性进行科学、深入的研究,以期为临床有效防治OLP提供可靠的理论依据。

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