慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是以胃粘膜腺体发生萎缩性改变为特征，以胃脘涨满、胃痛、嗳气、食欲不振等为主要症状的常见的消化系统疾病。世界卫生组织将CAG列为胃癌的癌前状态，在其基础上伴发的不完全型肠上皮化生和(或)中、重度异型增生则被视为癌前病变。而胃癌的早期诊断率低，而且具有发病率高、转移率高、病死率高的三高特点，胃癌对人类的生命健康产生了巨大的威胁。有研究表明，我国的CAG癌变率为1.2%~7.1%^[1]，有呈逐年上升之势。因此, 胃癌的早期诊断和防治以及CAG的治疗成为了当下研究热点。

现代临床医学对CAG的治疗并无特效疗法，主要采用抗幽门螺旋杆菌治疗、弱酸治疗以及一般药物治疗等。CAG在中医学中被归为“胃脘痛”“胃痞”“痞胀”“虚痞”等范畴。近年来，中医药治疗CAG的研究取得了较好的进展。有不少研究者对益气活血化瘀法在CAG的治疗中进行了研究和分析，但大多数人只进行了单中心、小样本的研究，而对于多中心、大样本的研究则不多见。本文运用Meta系统综合分析方法，搜集相关研究，进行系统分析，为临床应用益气活血化瘀方治疗CAG提供更多的循证医学依据和可靠的理论基础。

本研究旨在分析评价益气活血化瘀法治疗CAG的综合临床疗效，评估益气活血化瘀法在临床应用的现状。运用系统评价方法对相关文献进行分析和筛选，为找到高质量可靠的实验数据，搜集自建库至2020年5月已发表的相关文献。文献筛选流程见图 1。

图 1

图 1 文献筛选流程

1) 研究类型。数据库自建库至2020年5月公开发表的益气活血化瘀法治疗CAG的随机对照实验的相关文献。2)研究对象。病例必须有公认的确诊标准，中医症状及病理积分诊断标准依据《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》《中药新药临床研究指导原则》《慢性萎缩性胃炎中西医诊疗共识意见》等。3)干预措施。试验组采取益气活血化瘀方或在西医常规治疗基础上使用益气活血化瘀方治疗；对照组使用单纯西药常规治疗。4)结局指标。临床有效率、胃镜疗效、Hp清除率、中医症状疗效等。

1) 临床个案报道及名老中医之经验总结性论文等。2)运用统计学方法不当的文献。3)排除数据有明显错误且无法修改的文献。4)动物实验及其他非治疗性文献。5)一稿多投、数据相同的文献。6)综述类研究文献。7)没有公认诊断标准的文献。

通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普期刊数据库、PubMed等数据库正式发表的文献，查找有关益气活血化瘀方联合西药治疗CAG的相关文献，不限语种，检索时间为自建库至2020年5月。以主题词配合自由词以及专业检索等方式进行文献检索。中文检索词为益气活血化瘀、萎缩性胃炎、治疗、随机对照；英文检索词为Atrophic gastritis、Yiqi huoxue、Drugs、Chinese herbs。

治疗后临床症状改善情况，包括临床治愈率及有效率; 病理组织学情况，包括胃镜疗效、Hp清除率情况；中医症状，包括胃脘涨满、胃痛、纳差等改善情况。

为防止测量及数据录入偏倚，由两名具有循证医学知识背景的研究员根据纳入标准分别独立地进行文章的检索，并各自按照排除标准进行初步筛选、文章质量评价及数据采集。产生的分歧将由第三人来评定。

根据Cochrane手册偏倚风险评估工具，从随机序列的产生、分配隐藏、数据完整性、选择性报告等几方面评估文献的偏倚风险。由两名研究员共同对纳入的文献进行文献质量评价，并对文献数据资料的真实性进行严格评定。

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3分析软件进行数据处理。将整理的实验数据输入软件。各效应量均报告其95%可信区间。结果间的异质性采用I²和Q检验评价，文献异质性显著性水平设定为P=0.1，I²=50%，以P＜0.1, I²＞50%为存在异质性，效应模型选择随机效应模型(random effect model)；若P＞0.1，I²＜50%，表明研究结果间有统计学同质性，选用固定效应模型(fixed effect model)进行分析。对于观察指标教学评价为二分类变量资料时，统计学方法选用MH法，效应指标采用比值比(odds ratio，OR)。对于观察指标成绩评价为连续性变量资料时，统计学方法选用IV法，效应指标采用均数差值(mean difference，MD)或标准化均数差值(standardized mean difference，SMD)等表达方式。SMD适用于单位不同或均数较大的资料分析汇总。获得的合并效应量根据Z值得到该合并效应量的概率P。若P≤0.05，则各研究的合并效应量有统计学意义；若P＞0.05，则该研究的合并效应量无统计学意义。进行敏感性分析时，通过逐篇剔除文献的方法，观察该篇文献对异质性有无影响，若异质性改变，则此篇文献可能是文章异质性来源，并进行进一步的原因分析，如样本量、结局指标参考标准差异等。

初步检索共检索到相关文献1454篇(均为中文文献)，通过阅读题目及摘要排除无临床对照实验的文献1224篇(如经验总结、设计评价、综述分析等)，进一步阅读全文进行质量评价筛除低质量文献及数据不全等文献211篇，最终通过数据筛选纳入合适的文献为19篇。

选择纳入的19篇文献均为随机对照试验，总样本为1911例，其中实验组958例，对照组953例。文献基本情况报告见表 1。按照Review man 5.3偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。所纳入19篇文献均为随机对照试验，有10^{[2-3, 6-7, 10-11, 13, 18-20]}篇研究报道了具体随机方法，属于“低风险偏倚”；所有研究均未提及是否分配隐藏，未报道是否采用盲法，未描述病例撤出的数量和理由，均认定为“不清楚”；所有研究计划的受试者均完成试验，无数据缺失，结果数据不完整认定为“低风险偏倚”；所有研究均对预设的结局指标进行报告，选择性报告认定为“低风险偏倚”；19篇研究无法判断潜在的其他偏倚，故其他偏倚认定为“不清楚”。文献质量评价偏倚风险详细图见图 2。

表 1

表 1 益气活血化瘀方治疗CAG文献基本情况 纳入研究 样本量 试验组用药 对照组用药 疗程 结局指标 2018梁婉宁[2] 42/43 奥美拉唑；胶体果胶铋；黄芪益气汤 奥美拉唑；阿莫西林；枸橼酸铋钾胶囊 12周 ①②③④⑤ 2015周嘉鹤[3] 50/50 健脾和胃化瘀中药 叶酸片 6个月 ②③⑥ 2018刘艳莉[4] 48/47 中药汤剂 阿莫西林分散片；奥硝唑分散片；雷贝拉唑肠溶片；枸橼酸铋钾颗粒 1个月 ①②④⑥ 2008董铁昌[5] 50/52 养胃汤 维酶素 3个月 ①② 2014付东亮[6] 55/52 常规西药治疗；益气和胃汤 克拉霉素片；阿莫西林胶囊；奥美拉唑肠溶胶囊 15d ①② 2018陈春妃[7] 61/61 四联疗法；益气健脾汤 四联疗法 14d ①②⑥ 2018杨辉[8] 34/34 雷贝拉唑；益气养阴化瘀方 雷贝拉唑 4周 ①②⑥ 2008刘同坤[9] 32/30 益气养阴活血方 维酶素 3个月 ①②⑥ 2017张明华[10] 55/55 Hp清除；促胃动力药；益气养阴通络方 Hp清除；促胃动力药 3个月 ①② 2019廖媛[11] 30/30 常规西医治疗；益气养阴化瘀汤 抗Hp治疗；常规西药治疗 8周 ①③⑤⑥ 2013左雅敏[12] 32/32 常规西药治疗；健脾益气化瘀方 阿莫西林；维酶素片；胶体果胶铋 3个月 ①④ 2013郭宪政[13] 45/45 常规西药治疗；自拟中药方 奥美拉唑肠溶胶囊；阿莫西林；硫糖铝混悬液；克拉霉素胶囊 4周 ①③④ 2014路瑞香[14] 60/60 益气养胃汤 奥美拉唑肠溶胶囊；阿莫西林；克拉霉素胶囊 12周 ②④⑥ 2018张艳云[15] 47/45 雷贝拉唑肠溶胶；阿莫西林；益气和中方 雷贝拉唑肠溶胶；阿莫西林 3个月 ①③⑥ 2019李阅桥[16] 40/40 常规三联疗法；益气肠化方 胶体果胶铋胶囊 未说明 ①③⑥ 2019石艳芬[17] 66/66 益气疏肝方 常规三联疗法 3个月 ①③⑥ 2015柯彤[18] 49/49 四逆散；合益气养阴方 常规西药 8周 ①⑥ 2019卢小玲[19] 69/69 呋喃唑酮片；西沙必利片；养阴和胃化瘀汤 呋喃唑酮片；西沙必利片 2个月 ①⑤⑥ 2018尚素芬[20] 93/93 常规西药治疗；柴胡疏肝散联合化瘀消萎汤 兰索拉唑胶囊；枸橼酸铋钾；阿莫西林 4周 ①③⑥   注：①临床疗效②胃镜疗效③病理疗效④Hp清除率疗效⑤不良反应⑥中医症状疗效

表 1 益气活血化瘀方治疗CAG文献基本情况

图 2

图 2 胃炎文献的偏倚风险图

应用Meta分析中的固定效应模型，所纳入研究同质性较好(Chi²=8.34，P=0.97>0.10.I²=0% < 50%)。益气活血化瘀方试验组和西药对照组的总有效率分别为90.56%(931/1028)和74.65%(736/986)，OR=3.43，95%CI=[2.65，4.44]，整体效果检验Z=9.34(P＜0.00001)，提示两组整体疗效差异具有统计学意义，表明益气活血化瘀方试验组治疗CAG的疗效要优于西药对照组。见图 3。

图 3

图 3 益气活血化瘀方与西药治疗CAG临床疗效比较的Meta分析

有6项研究^{[2, 4, 12-14, 17]}将益气活血化瘀方试验组与其他药物对照组针对Hp清除率结果情况作为结局指标，各项研究之间存在同质性(Chi²=5.81，P=0.33>0.10, I²=14% < 50%)，应用固定效应模型分析示：Z=4.75，OR=2.83，95%CI=[1.84，4.36]，P＜0.00001，差异具有统计学意义。结果表明益气活血化瘀方试验组治疗CAG的Hp清除率优于单纯西药对照组。见图 4。

图 4

图 4 益气活血化瘀方与西药治疗CAG中Hp清除率比较的Meta分析

有9项研究^{[2, 4-10, 14]}将益气活血化瘀方试验组与单纯西药对照组将胃镜检查疗效改善情况作为结局指标进行Meta分析比较，各项研究存在同质性(Chi²=3.34, P=0.91>0.10, I²=0% < 50%)，选用固定效应模型分析示：Z=7.54，OR=4.07，95%CI=[2.83，5.86]，P＜0.00001，差异具有统计学意义。结果表明益气活血化瘀试验组相较于单纯西药对照组可以有效改善CAG的胃镜检查疗效情况。见图 5。

图 5

图 5 益气活血化瘀方与西药治疗CAG胃镜疗效比较的Meta分析

共有7^{[8-9, 15-18, 20]}项研究报道了中医症状胃脘涨满情况，各项研究间存在异质性(P=<0.10, I²=97%>0%)，选用随机效应模型分析示：Z=4.54，MD=-0.78，95%CI=[-1.12，-0.44]，P＜0.00001，差异具有统计学意义。由森林图可见，尚素芬2018此项研究的可信区间和其他研究无覆盖，剔除其进行敏感性分析，发现其对研究结果影响不大。Meta分析结果表明益气活血化瘀试验组针对CAG中医症状胃脘涨满的改善情况要优于单纯西药对照组。见图 6。

图 6

图 6 益气活血化瘀方与西药治疗CAG胃脘涨满疗效比较的Meta分析

共有7^{[8-9, 15-18, 20]}项研究报道了中医症状胃痛情况，各项研究之间存在异质性(P＜0.10, I²=94%>0%)，选用随机效应模型分析示：Z=6.37，MD=-0.77，95%CI=[-1.00，-0.53]，P＜0.00001，差异具有统计学意义。Meta分析结果表明益气活血化瘀方试验组针对CAG中医胃痛症状的改善效果要优于单纯西药对照组。见图 7。

图 7

图 7 益气活血化瘀方与西药治疗CAG胃痛疗效比较的Meta分析

共有6^{[8-9, 15, 17-18, 20]}项研究报道了中医症状纳差情况，各项研究之间存在异质性(P＜0.10, I²=97%>0%)，选用随机效应模型分析示：Z=3.90，MD=-0.56，95%CI=[-0.84，-0.28]，P＜0.00001，差异具有统计学意义。Meta分析结果表明益气活血化瘀方试验组针对CAG中医症状纳差的改善效果要优于单纯西药对照组。见图 8。

图 8

图 8 益气活血化瘀方与西药治疗CAG纳差疗效比较的Meta分析

在实验实施过程中，有6篇^{[2, 7-8, 11-12, 17]}研究提到了不良反应。1篇^[2]对照组便秘2例，黑便3例；试验组恶心1例，呕吐1例，便秘1例，黑便3例。1篇^[7]对照组头痛2例；试验组头晕1例，头痛2例。1篇^[8]对照组轻度头晕1例，嗳气1例，上腹部胀闷不舒2例；试验组轻度头晕1例，嗳气1例，便秘1例。1篇^[11]对照组嗳气1例，轻度头晕1例，上腹部胀闷不舒1例，便秘1例；试验组嗳气1例，上腹部胀闷不舒1例。1篇^[12]对照组恶心2例，头晕2例，腹痛2例；试验组恶心3例，头晕2例，腹痛2例。1篇^[17]对照组头晕头痛3例，失眠1例；试验组头晕头痛4例，失眠2例。以上研究均报道两组差异无统计学意义(P>0.05)。

按照循证医学的要求，系统评价应该全面收集相关已发表和未发表的文献，但由于条件所限制，本次系统评价只检索了已发表的相关文献。现作漏斗图来检验本次评价的发表性偏倚。将所纳入的19篇文献数据输入Review Manager 5.3绘制漏斗图，见图 9。以标准误SE，即log[OR]为Y轴，以OR为X轴。如图发现所纳入的文献位于合并比值比OR(虚线)的两侧，两侧分布较均匀，提示本次评价发表偏倚性较小。

图 9

图 9 纳入所有文献的倒漏斗图

CAG在中医学临床表现属于“胃脘痛”“胃痞”“虚痞”等范畴，其病位在胃，以脾胃为中心，与肝密切相关。其病理性质总属本虚标实。脾胃虚弱、升降失常为致病之本，气滞、血瘀、湿热、痰浊等病理因素为致病之标^[21]；也有研究^[22]显示情志因素与CAG之间存在相关性；有研究者^[23]通过中药药膳联合个体化情志护理治疗CAG伴心肌梗死，临床疗效确切, 研究证明能通过缓解负性情绪进一步改善患者胃脘痞满、纳差、嗳气等临床症状。脾胃为后天之本，脾失健运，胃失和降，不能运化水谷精微，气血不得化生。日久则因虚生邪而致气滞、血瘀、湿邪等病理变化，患者会产生不同程度的胃脘涨满、胃痛、纳差、神疲乏力、恶心嗳气等昭显脾胃虚弱的症状和体征，胃镜下检查则显示腺体萎缩、肠上皮化生或异型增生等症状，后期还有癌变的可能^[24]。随着诸多学科知识的不断交融渗透，用于中医证候研究的方法日益增多^[25]。中医药以整体观念为核心，在辨证论治的基础上，多采用益气养阴、活血化瘀、舒肝和胃等方法辨证治疗，与纯西药个体化治疗相比方法更灵活，效果也更突出明显。本研究以此为切入点，综合分析益气活血化瘀立法的方药在临床治疗CAG的临床疗效。

本研究纳入19个临床试验，Meta系统分析结果显示，益气活血化瘀方对比单纯西药常规治疗CAG，能够更好的改善患者的病理状态，增强临床疗效，在改善胃镜疗效、Hp清除率、胃脘涨满、胃痛、纳差等临床症状的效果更突出，且副作用较少，安全性较高。

本研究也存在着一定的局限性。首先，所纳入的文献中有9篇未提及具体使用的随机方法，所有文献均未提及盲法及随机化隐藏，这可能在一定程度上造成了实施和测量的偏倚。其次，由于文献的数量的限制以及质量的参差不齐，研究中缺乏大样本以及多中心的随机试验，这使得研究结果不够完善，临床有效性和安全性评价还需要进一步的评估。CAG作为胃癌前状态已被世界公认，而当前西医学对该病的研究及治疗手段的创新正处在瓶颈时期，我们需要更多科学严谨的多中心、大样本的随机对照试验，发挥中医药在治疗CAG的优势作用，为临床能够应用益气活血化瘀方治疗CAG提供更多的循证医学依据和可靠的理论基础。