特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathic granuloma- tous mastitis, IGM)是一种相对罕见的慢性炎症性乳腺疾病, 发病率为2.4/10⁵, 好发于中东、地中海国家以及拉丁裔、西班牙裔和亚裔女性; 通常发生在女性哺乳期后2年, 平均年龄为30岁; 另外, 少数女性在怀孕或哺乳期发生IGM, 个别男性病例也有报道^[1-3]。目前, IGM的病因和发病机制尚未明确, 疾病管理也未达成共识。因此, IGM的诊断和治疗将是临床医生和患者需要面对的巨大挑战, 治疗周期长、高复发率的特点也极大地影响了患者的生活质量。

1 IGM病因和发病机制

自IGM首次报道^[3]已有40余年, 关于其病因和发病机制人们曾提出多种假说, 但其确切病因和发病机制尚不清楚。

1.1 免疫假说

多数学者认为IGM是由乳腺导管分泌物引起的局部自身免疫性疾病, 包括体液和细胞免疫。IGM病变中存在大量IgG4⁺浆细胞和CD4⁺淋巴细胞浸润, 证实T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫共同参与了疾病的发生、发展和结局^[4]。CCL-5过度表达导致NF-kb或P13K/AKT/ mTOR通路激活、白介素水平的升高和免疫球蛋白水平的降低均可能与IGM发病相关^[5]。

1.2 内分泌假说

产后乳汁淤积或泌乳素升高致乳腺分泌增多, 但因缺乏后叶催产素, 不能促使乳汁从乳腺小叶排入输乳管, 小叶内分泌物增多, 乳腺小叶及导管膨胀扩张, 分泌物外溢至小叶结缔组织内引起局部超敏反应, 形成小叶肉芽肿性炎症^[6]。另外, Schelfout等^[7]研究发现IGM患者AAT缺乏, 可能会导致IGM发病, 但仍需进一步佐证。

1.3 细菌致病假说

随着微生物检测技术的发展, 近几年关于IGM合并棒状杆菌感染的报道相继增多, 但棒状杆菌如何诱导疾病的发生、发展以及在整个疾病中所扮演的角色尚未明确。研究者推测机体感染棒状杆菌后, 会触发某种机制产生自身免疫反应, 从而诱发IGM并加速乳腺小叶破坏^[8]。

1.4 其他机制

乳腺受到口服避孕药、乳汁残留刺激、感染、创伤、化学刺激、吸烟等因素的影响, 可能会干扰乳腺导管、乳腺小叶腺泡的发育或者致乳汁分泌淤积在乳腺小叶内, 从而导致乳腺小叶肉芽肿反应的发生^[9]; Bercot等^[10]认为IGM的发病机制可能与Nod2基因突变导致中性粒细胞功能缺陷有关。随着国内外学者的不断深入研究, IGM的病因和发病机制将逐渐清晰。

2 IGM的诊断和鉴别诊断 2.1 临床表现

IGM多表现为乳房一侧疼痛性肿块, 发病初期局部肤色、温度无明显异常。随着疾病进展, 超过50%患者患侧乳房出现炎性改变, 如红斑和肿胀等。其他症状包括乳头凹陷、瘘管和溃疡等, 约有37%患者形成脓肿^[11]。病变可发生于乳房的任意象限, 多由外周象限起病, 逐渐蔓延至乳晕区, 甚至短时间波及整个乳腺, 部分患者可能伴有发热、寒战、皮疹等全身症状。由于部分患者合并皮肤、乳头凹陷或淋巴结病变, 容易导致临床工作中误诊为乳腺癌。

2.2 辅助检查

乳腺彩超、乳腺X线(钼靶)及磁共振(MRI)在IGM的诊断过程中有一定的参考价值, 但缺乏特异性。IGM的影像学表现与乳腺癌非常相似, 容易造成混淆甚至误诊。典型的超声表现为多个相邻的低回声肿块伴后声影或后声影增强, 晚期病例表现为积液、空洞甚至条状低无回声(窦道), 病变区常可见丰富的血流信号或伴血管增生征象, 15% ~55%的病例可显示同侧腋窝反应性淋巴结肿大^[12]。IGM在乳腺钼靶中可显示皮肤增厚、局部或整体不对称、不规则的局灶性肿块、实质中的小梁粗糙或扭曲、边缘光滑的肿块、钙化或淋巴结病变, 部分患者可能没有任何表现, 特别是在致密乳房^[13]。磁共振成像可显示:炎症引起的皮肤改变; T1、T2和STIR信号强度的变化; 环状强化的肿块; 节段性、区域性非肿块增强; 坏死脓肿; 窦道; 皮肤脓肿; 内容物增多的导管扩张; 导管壁增强; 淋巴结肿大^[14]。晚期IGM磁共振典型表现为T2高信号, 肿块周围强化, 肿块中心无强化, 此征象代表脓肿形成^[15]。

IGM最终确诊依赖组织病理学, 其病理学典型特征:形成一个以乳腺小叶为中心的非干酪样坏死性肉芽肿, 并伴有多核巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞和浆细胞的局部浸润。取材方法目前首选空心针穿刺活检, 敏感度为96%, 不建议行细针穿刺细胞学检查, 其敏感度仅有21.1%, 原因可能是取材不足或仅有非特异的组织病理表现(如脓肿、脂肪坏死等)^[16]。

2.3 鉴别诊断

IGM临床和影像学特征常与炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer, IBC)及其他炎性乳腺疾病重叠。IBC典型临床表现为皮肤广泛炎性改变、一侧乳腺及腋窝淋巴结肿大, 抗生素治疗无效提示该病并非单纯乳腺感染性疾病^[17]。通过细菌染色和培养, 可以同其他非典型或耐药感染性乳腺炎初步鉴别。结核性乳腺炎的组织学表现与IGM非常相似, 且抗酸染色分析的敏感度有限, 进一步加大了诊断难度; 但前者往往合并肺结核病史, 综合分枝杆菌聚合酶链反应结果可明确诊断^[18]。乳腺导管扩张症更常见于双侧乳晕区, 临床症状较轻, 影像学检查可见乳晕下扩张的乳腺导管和脓肿, 且具有典型的组织学特征^[19]。糖尿病性纤维乳腺病患者病变多为双侧无痛性包块, 常合并有长期胰岛素依赖糖尿病或甲状腺疾病史, 彩超表现为低回声包块伴有后方显著声影^[20]。此外, IGM需与更为罕见的实体(韦格纳氏肉芽肿病)相鉴别, 二者影像学表现类似, 但后者更可能与坏死性皮肤溃疡和积液有关, 组织学特征改变为坏死性血管炎和坏死性肉芽肿^[20]。结节病的临床表现、影像学和组织学特征可能与IGM均相似, 鉴别诊断需综合临床和病理分析。根据病史和组织学检查发现的异物来鉴别注射性异物与IGM^[14]。由于IGM的非特异性临床和影像学表现, 为临床、影像及病理医生诊断该疾病带来了巨大挑战, 最终确诊依赖空心针穿刺或切除活检标本中特定的组织病理学特征, 从而排除其他炎症性乳腺疾病。

3 IGM治疗方案 3.1 密切观察

IGM可能是一种自限性的自身免疫性疾病, 早期动态密切观察可能是最佳的治疗方式^[21]。Lai等^[22]研究发现, 经过2年的观察, 50% IGM患者完全自愈, 另50%患者病情稳定; 另有研究发现, 在长达6~12月的密切观察中患者症状会自发改善^[19]。密切观察仅适用于症状轻、体积小的单灶性病变, 需根据疾病的严重程度不断调整治疗方法。Hur等^[23]根据症状的严重程度对50例IGM患者进行分层治疗, 共观察了8例症状相对较轻的患者(乳腺彩超提示1~2cm的单个病灶), 其中7例(88%)治疗成功, 1名患者在病灶增至5cm出现脓肿。

3.2 药物治疗 3.2.1 抗生素

由于IGM患者典型表现为受累侧乳房的疼痛、肿胀、红斑, 早期往往盲目选择口服抗生素治疗, 根据定义IGM是一种非细菌性炎症疾病, 因此抗生素治疗通常失败^[24]。抗生素的治疗应以微生物培养结果作为指导, 国内外学者通过取患者病灶脓液可培养出少量棒状杆菌, 但目前对于棒状杆菌的治疗无有效方法。有些患者接受抗生素治疗症状可能会完全缓解, 但有些患者会导致脓肿形成, 甚至并发窦道和瘘管。脓肿形成的患者可首先进行2周的经验性抗生素治疗, 一般为对革兰氏染色阳性菌有活性的抗生素, 但通常需要通过皮下穿刺抽脓或开放手术引流脓液以及窦道和瘘管的手术清创彻底治疗^[25]。

3.2.2 糖皮质激素

许多研究报告了糖皮质激素治疗和手术治疗效果的一致性, 前者疤痕和创伤性更小, 这表明激素治疗可能是IGM的首选治疗方法^[26]。糖皮质激素在IGM患者的应用, 最早是由DeHerthogh等^[27]在1980年提出, 当时推荐泼尼松龙使用剂量为每天30mg, 疗程至少2个月, 这使得患者病变直径明显缩小, 但同时出现各种副作用, 如体重增加、高血糖和库欣综合征等。Freeman等^[11]提出了一种小剂量泼尼松龙方案:16mg/次, 一天两次口服持续2周, 并在2周后逐渐减量, 结果2/3的患者治疗失败, 并出现激素的不良反应。Keller等^[28]证实13名确诊为IGM的患者接受每天1mg/kg泼尼松龙的大剂量治疗后完全治愈。目前激素用于治疗IGM已经得到广大学者认可, 但最佳应用剂量仍存有争议。笔者所在医疗中心建议泼尼松龙30mg/次, 一天两次口服持续2周, 2周后根据临床表现逐渐减量, 嘱患者2周进行一次复查, 以评估治疗效果和可能的副作用。激素应服用至少2个月, 最长不超过6个月, 以尽量减少可能出现的副作用。

3.2.3 免疫抑制剂

免疫抑制剂如甲氨蝶呤多用于对激素产生耐药性或激素减量复发的IGM患者。学者们推荐了一种与治疗慢性类风湿病患者相似的低剂量方案:每周服用7.5~25mg甲氨蝶呤, 并每日联合适量叶酸^[29]。最常见不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少症、恶心、腹部不适、过度疲劳、寒战发热、头晕及其抗感染能力下降等。

3.2.4 抗分支杆菌药物

抗分支杆菌药物多用于已合并脓肿、窦道和(或)瘘管的IGM患者, 为其创造手术条件, 避免行全乳房切除。王华等^[30]研究发现, 标准剂量抗分支杆菌三联药物(异烟肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d, 总疗程6~12月)在治疗IGM是低毒安全、治疗效果确切的, 能使大部分患者治愈而避免手术, 明显缩小部分患者原发病灶, 减少手术切除范围, 保留乳腺外形, 复发率低。抗分支杆菌药物最常见的不良反应是肝肾损害, 因此服药期间应每1~2月复查肝肾功能。

3.3 手术干预

目前认为手术干预主要适用于药物治疗效果不佳或激素治疗禁忌的患者, 分为局部切除和广泛切除两种方法^[21]。单纯无痛型肿块多通过局部切除治疗, 而合并瘘管或窦道的患者需采取广泛切除和长期药物治疗。手术切除应达到炎性组织的阴性手术边缘, 以降低复发率。候令密等^[31]认为, 糖皮质激素联合手术治疗IGM是更合理的方法, 治愈率为93.3%, 复发率仅为6.7%, 这一新的治疗模式在学者Wang等^[32]研究中也有提出。笔者所在医疗中心认为:1) IGM单纯肿块型可以保守治疗(观察/药物治疗), 避免手术创伤和术后乳房外形影响, 效果不理想可通过局部切除治疗; 2) IGM肿块合并微脓肿型可先口服糖皮质激素缩小肿块直径, 再行手术治疗, 以免切除过多腺体组织破坏外形; 3) IGM肿块合并脓肿形成(超声检查可见大面积低回声区、无回声区且内有分隔)、窦道和瘘管型, 先行脓肿切开引流, 换药同时口服糖皮质激素或抗分支杆菌药物治疗, 待肿物直径缩小后行手术治疗, 切除范围缩小, 外形满意度提高。

3.4 其他疗法

国内外学者对于IGM治疗方案的相关研究举不胜举, 新技术新疗法亦不断涌现, 其中有报道称中医中药治疗IGM同样有不错的治疗效果^{[5, 33]}, 但由于该疾病的罕见性, 很难开展广泛的研究, 也很难评估新治疗方案的优越性, 因此尚处于临床验证阶段。

4 小结

在临床实际工作中, 一旦发现患者出现慢性乳腺炎的症状, 应高度警惕IGM作为潜在疾病的可能性。IGM与乳腺癌在临床表现和影像学特征上均有重叠, 这使得非常有必要尽早进行空心针穿刺或切除活检, 以获得组织病理学结果作出明确诊断。从某种角度来说, IGM似乎已失去了其外科属性, 已不再属于某个单一科室的疾病, 无论是疾病的早期诊断、早期发现病因, 还是及时进行有效地治疗, 都需要多学科协作诊疗模式的合理应用。目前, 该病在全世界范围内患病率有所增加, 尤其是在发展中国家, 因此非常有必要进行全面的多中心研究, 获得大量的有效数据, 找出真正的病因和发病机制, 制定出患者满意的治疗方案, 从而改善患者的生活质量。