结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种罕见的常染色体显性表型变异性或散发性系统性疾病^[1]。临床表现复杂多样，多发于皮肤、心脏、肺、视网膜、肾脏及中枢神经系统等多器官系统，因此在疾病早期易被临床医生漏诊或误诊为其他相似疾病。本文回顾性分析讨论济宁市精神病防治院收治的1例长期误诊为精神分裂症的TSC患者，并进行TSC文献复习。

1 病例资料

一般情况：李某，男，50岁，汉族，初中文化，未婚，务农。

主诉：因“多疑、凭空闻声23年，加重1月”入院。

现病史：患者于23年前无明显原因或诱因缓慢起病，主要表现失眠、孤僻、懒散，思维、情感障碍，有时无故自笑，多疑、胡思乱想，怀疑被人伤害，有时认为别人议论他是非，有时说话令人费解。行为紊乱，无目的乱跑，可自行回家。曾于1996年治疗，诊断为“偏执型精神分裂症”，给予奋乃静等治疗，治疗效果好。出院后自己在药店取药，在家长期口服利培酮及苯海索药物治疗，服药情况良好。近1月来病情加重，自言自语，胡言乱语，凭空闻声，有时骂人，听见被人骂，和别人对骂，不敢出门，怕有人害他，在家难以管理，为求诊治再次入本院。

自发病以来，未发现其有兴奋、话多、吹嘘、心烦、自卑、自责等表现，无自杀、自伤行为，饮食、睡眠差，大小便正常。

个人史:行二。自幼生长发育正常，8岁上学，成绩一般，初中文化水平，劳动能力一般。病前性格：内向。无吸烟饮酒等不良嗜好，否认有重大精神刺激史及精神活性物质使用史。

家族史:父亲精神异常史，具体表现不详，现已去世。否认父母两系三代其余成员中有神经及精神病史者，否认有近亲婚配，经济状况一般。

体格检查：T 36.2℃，P 80次/min，BP 100/70mmHg，R 20次/min。下颌部可见一直径约1.5cm皮损，其上可见数十个堆积性绿豆至花生大小暗紫红色结节，质软，无压痛，压之不褪色；颈背部可见粟粒至花生大小皮赘，肤色至暗红褐色，质软，压之不痛，余未见异常(见图 1A、1B)。

精神检查：意识清晰，接触差，检查欠合作，问话少答，尚切题，思维散漫，有言语性幻听，有关系、被害妄想，情感平淡，反应欠协调，自言自语。意志活动明显减退，无自知力。

辅助检查：肝肾功能、甲状腺功能均正常，韦氏成人智力测试显示受试者智商为75分，属临界智商。心电图、脑电图正常。颅脑CT示：脑实质、侧脑室旁室管膜下散在小斑点状高密度影，脑室、脑池系统及脑沟、裂略增宽(见图 1C)；胸片示：双肺纹理粗；甲状腺B超示甲状腺双侧叶多发囊性回声，甲状腺右侧叶实性结节；腹部CT示：肝囊肿，脾肿大，肾脏平滑肌血管瘤可能性大(见图 1D~1F)。

诊断：躯体疾病(TSC)所致精神障碍。

鉴别诊断：应与精神分裂症相鉴别。精神分裂症患者可有言语性幻听、关系及被害妄想等阳性精神病性症状，也可以有孤僻、懒散等阴性症状，而本患者具有面部血管纤维瘤、皮质及室管膜下结节、智力低下及多系统错构瘤等TSC典型临床特征，精神症状明显，诊断为躯体性疾病(TSC)所致的精神障碍，而不考虑诊断为精神分裂症。

诊疗方案：患者未出现明显躯体不适症状，治疗上予以利培酮(最大剂量4mg/d×80d)系统治疗，苯海索(最大剂量4mg/d×90d)预防锥体外系反应。入院1月后患者血压测量值偏高，在140~190/85~100mmHg之间波动，请内科主任医师会诊考虑诊断高血压病3级(极高危组)，予以卡托普利1片一天两次, 口服治疗，后血压维持在正常范围。入院1个半月后患者复查心电图示窦性心律，ST-T改变，考虑心肌一过性缺血，予以地奥心血康软胶囊营养心肌，后多次复查心电图均正常。为增加疗效，予以心理治疗、脑电生物反馈治疗、脑反射治疗、特殊工娱治疗等康复治疗，在综合治疗下，患者住院90d后病情稳定后出院，院外服药治疗。

随访：患者出院后每隔1月复查，第1次复查时病情较稳定，偶尔出现多疑症状，在家规律服药；第2次复查时病情未再有多疑症状；后多次复查病情稳定，继续随诊。

2 病例讨论 2.1 病例特点

本例患者出生时便有轻微面部皮肤改变，随年龄的增长，面部血管纤维瘤大小和数目逐年增加。自幼生长发育正常，8岁上学，成绩一般，初中文化，智力测查显示临界智力，智力低下不明显。本例家族中无类似疾病史，属散发病例。在20多年面部皮肤改变基础上出现明显精神障碍而首次就诊，诊断为精神分裂症。20多年后因精神症状波动再次入院, 完善相关辅助检查及查体识别面部血管纤维瘤、皮质及室管膜下结节、智力低下、甲状腺及肝肾部位错构瘤等TSC典型临床特征，否认癫痫病史，精神症状突出表现为情感和行为障碍，本次确诊为躯体性疾病(TSC)所致的精神障碍。患者临床特征典型，暂未出现癫痫、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGAs)及其他严重并发症。经治疗后病情稳定，患者及家属对现阶段治疗效果满意，考虑到经济因素拒绝行基因检测。本例患者继续予以利培酮改善精神症状，应长期随访，定期监测相关功能指标(血尿常规、肝肾功能等)及辅助检查(心电图、脑电图、智力测查量表、腹部彩超及MRI、甲状腺彩超、颅脑CT及MRI等)。目前患者预后尚可，若出现TSC严重并发症(SEGAs、频发性癫痫、肾错构瘤破裂出血、严重攻击及自伤自杀行为)，则预后较差。

2.2 误诊原因分析

1) 对本病认识不足。本例患者自幼面部有红色血管纤维瘤，逐年缓慢增长，未有躯体不适，未引起患者、患者家属及临床医师重视；2)智力低下表现不突出。患者自幼生长发育正常，8岁上学，成绩一般，初中文化，性格内向，智力测试分数稍低于正常水平，但日常中表现不明显；3)对于TSC的系统监测不够。患者门诊就诊时很少评估神经精神特征，特别是TSC相关的神经精神障碍筛查；4)影像学检查手段不足。本例患者20余年前首次因“多疑、言行紊乱1年，加重10d”入院就诊，当时胸片正常，未进一步行彩超、核磁共振及螺旋CT检查；5)诊断思维局限。本例家族中无类似疾病史，属散发病例，面部血管纤维瘤20余年，逐渐发现神经精神系统、甲状腺、肺部、肝脏、肾脏等多系统器官损害，无癫痫发作史，精神症状突出表现为思维、情感和行为障碍, 曾误诊为精神分裂症；6)临床随访管理不够。患者此次就诊距首次就诊时隔20余年，在此期间患者复诊资料部分缺失，病情变化情况亦未知。

3 文献复习 3.1 TSC发病机制

TSC又称Bourneville病是一种罕见的遗传性疾病^[1-2]，约30%TSC病例以常染色体显性遗传方式遗传，约70%病例为自发突变所致。研究显示国外新生儿发病率约为1/10000~1/6000，成年人发病率约为1/8000，无明显种族性别差异^[3]。

3.2 TSC临床表现

TSC临床表现多样，以皮肤、中枢神经系统、心肺、视网膜及肾脏等多器官系统错构瘤及良性肿瘤性病变为主要特点。1)中枢神经系统受累。几乎所有患者中枢神经系统受累，癫痫是TSC累及神经系统时最常见的症状，包括婴儿痉挛、强直性阵挛发作和其他类型的癫痫发作，文献报道TSC相关性癫痫发生率为80%^[4]，常为首发症状和首诊原因，超过80%患者于3岁之前发病，且发病时间越早，对患者智力影响越大。婴儿痉挛是一种严重的癫痫发作形式，4~6个月龄为发病高峰，轻微的早期局灶性癫痫发作，如影响面部或四肢的单侧强直或阵挛现象，强直性眼球偏斜，转头和单侧痉挛等可能无法识别，直到出现更多明显的婴儿痉挛^[5]，随后可出现其他类型的癫痫发作。中枢神经系统的神经病理表现包括皮质或皮质下结节、室管膜下结节(SENs)、SEGAs和白质迁移线(即心室周围区域与皮质表面之间可放射性检测到的异型白质线)^[2]。2)皮肤改变。以面部血管纤维瘤最有特征，常在幼儿期发病，年龄在2至5岁之间，多呈对称分布。最常以丘疹的形式出现在颧骨及口腔周围的面部区域^[6]，随年龄增长而增大。3)肾脏受累。肾脏受累以肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)最多见，即肾错构瘤，通常是多发性和双侧性的，发病率高达50%~70%，可导致腰部疼痛、血尿和自发性出血等。4)累及心肺。肺淋巴血管平滑肌瘤(LAM)较为罕见，是TSC的一种严重并发症，通常只对成年女性有临床意义。心脏损害主要为心脏横纹肌瘤，最早可以通过胎儿超声在怀孕20~30周时被发现，对高度怀疑TSC的患者应及早行心脏B超检查。TSC还可损害其他器官组织如肝脏、口腔、眼、骨骼、子宫等，但一般症状较轻。5)神经—精神—行为表现异常。除TSC的身体表现外，约90%的TSC患者还可能表现出行为、精神、智力、学业、神经心理学及社会心理困难^{[2, 7]}。在为修订TSC的诊断标准及监测和管理准则而设立的2012年国际TSC方案共识会议上，神经精神病学小组将“TAND”(TSC相关神经精神障碍)作为一个总括术语，包括神经发育、行为、精神及与TSC有关的心理社会困难^[7-8]。TAND涵盖各个研究水平的一系列神经精神病表现^{[2, 7-8]}，包括行为水平(例如睡眠问题、抑郁情绪及攻击性行为等)、精神病学水平、智力水平、学业水平(学习障碍，例如阅读或数学困难)和社会心理水平(例如自尊，家庭困难)^{[2, 7, 9]}。精神病学水平：精神疾病是根据精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)^[10]及国际疾病和相关健康问题的统计分类第10版(ICD-10)^[11]定义的，包括自闭症谱系障碍(ASD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、焦虑障碍、抑郁障碍及其他精神病^{[2, 8, 12]}。迄今为止，大多数与TAND的证据来自小型研究和病例报告，而对成人TAND知之甚少。文献显示，在TSC中精神病性疾病报告率一直较低^[13]。智力水平：智力是由智力商(IQ)型测试定义的能力，研究指出，约50%的TSC患者出现智力残疾(intellectual disability，ID)。根据DSM-5/ICD-10，智力能力分为正常(IQ>70)、轻度ID(IQ51~70)、中度ID(IQ36~50)、重度ID(IQ20~35)和极重度ID(IQ<20)^[10-11]。一项大规模多中心国际TOSCA(TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness)自然历史研究数据显示，44.4%的参与者具有正常的智力能力，而轻度、中度、重度和极重度ID的参与者比率分别为28.1%、15.1%、9.3%和3.1%^[14]。国外研究显示：TSC患者的平均智商(IQ=93.6)在正常范围内，比非TSC者(IQ=105.6)低约12个点，以正态分布的形式向下减退^[15]。TSC的神经和精神特征导致最大的疾病负担^{[2, 16-17]}。

3.3 TSC最新诊断

根据2012年最新修订的TSC诊断标准，TSC的诊断主要依据临床诊断和基因诊断^[12]。临床诊断依靠临床特征，临床特征仍然是诊断的主要手段，包括11个主要特征和6个次要特征^[12]，主要特征：1)色素脱失斑(数目≥3个，直径至少5mm)；2)血管纤维瘤(数目≥3个)或头部纤维斑块；3)甲周纤维瘤(数目≥2个)；4)鲨革斑；5)多发性视网膜错构瘤；6)皮质发育不良，包括皮质结节和脑白质放射状迁移线；7)室管膜下结节；8)室管膜下巨细胞星形细胞瘤；9)心脏横纹肌瘤；10)肺淋巴血管肌瘤病；11)平滑肌脂肪瘤(数目≥2个)。次要特征：1)“斑驳样”皮损；2)牙齿釉质凹陷(数目＞3个)；3)口内纤维瘤(数目≥2个)；4)视网膜色素减退斑；5)多发肾囊肿；6)非肾错构瘤。具有2个主要特征或1个主要特征和2个次要特征者即可确诊，如只有LAM和AML两个主要的临床特征，没有结合其他特征，则不符合明确诊断的标准；具备1个主要特征或2个(或以上)次要特征者为疑似患者^[12]。

3.4 TSC治疗方案

TAND的发病率很高，但国外多项调查研究显示，只有20%的TSC患者接受过TAND的评估或治疗，这表明存在很大的评估和治疗差距^{[9-10, 13]}。在TOSCA研究中发现了大量未报告或缺失的数据，Kingswood等^[13]认为TOSCA中发现的报告率低表明即使在TOSCA参与中心中，TAND表现通常也未得到充分认识和治疗。

国际共识会议推荐雷帕霉素作为大于3cm的AML最有效的一线治疗，并作为不适合手术(例如麻醉禁忌、切除可能性低、双侧SEGA等情况)的治疗方案^[8]。目前，TSC伴精神障碍者尚无特异性治疗手段，可根据不同精神症状选用相应抗精神病药物治疗以缓解精神症状。

3.5 TAND早期识别

TAND代表了TSC中多发，通常需要被识别或处理的一系列精神心理行为表现，TAND的早期识别很重要。研究表明TAND很常见，可能在TSC中未被诊断。在一项试点研究中，开发并验证了一种名为TAND检查表的简单工具^[9]，该工具可以为医疗保健专业人员评估TSC患者的神经精神困难提供方便的指导^{[2, 7, 9]}。TAND检查表是TAND筛查有效且准确的临床工具，因此，它的使用应该在临床实践中广泛实施。2012年TSC监测和管理准则建议所有TSC患者都应该至少每年接受TAND的筛查^[8]。使用TAND检查表对TAND进行年度筛查的策略可能是满足TSC患者及其家人对TAND需求的简单有效的方法。TAND检查表包括7个基本项目：关于当前功能水平的项目(3项)、关于引起关注的行为的项目(19项)、精神诊断(6项)、感知智力残疾(3项)、学业困难(4项)、神经心理学技能(6项)和心理社会功能(3项)^[18]。

4 小结

TSC进展缓慢，常累及多器官系统且临床表现复杂，对TAND普遍认识不足，因而经常被误诊、漏诊，导致明显的诊断及治疗差距。因此，当临床上遇到幼年出现面部血管纤维、色素脱失斑或者鲨革斑等典型TSC面部皮肤改变的患者时，应注意是否合并癫痫、智力减退等TSC特征性表现，在生长发育过程中应当注意是否出现幻觉、妄想、孤僻、懒散等精神症状，并对患者进行全面而详细的体格检查及相关辅助检查，重点筛查颅脑、皮肤、肾脏、心脏、肝脏和眼等TSC易受累组织器官。若发现SENs、SEGAs、LAM、肝肾AML、面部血管纤维瘤或心脏横纹肌瘤等改变，则高度怀疑TSC；若出现精神症状，则高度怀疑TSC所致的精神障碍。要提高临床医师、患者及患者家属对TSC的认识，同时临床医师应加强对门诊就诊患者神经精神特征的评估，打破诊断思维局限，注重对TSC特征性临床特征的早期识别及TSC的早期诊断，有助于减少误诊、漏诊。