双聚类算法是在1971年由Hartigan提出的概念，又被称作同时聚类[1]，是对数据矩阵中的样本和变量同时进行聚类，即在对象及其属性两个方向上同时聚类，针对对象及其属性提取它们的联合信息，发现潜在的布局模式，双聚类算法在应用上比许多单向传统聚类方法更具有优势[2]。
当前，我国甲状腺癌已经跃居女性恶性肿瘤的前5位，并成为近年来发病率增长最快的恶性肿瘤[3]。基于此，本文对近10年甲状腺肿瘤的相关文献进行高频主题词共现聚类分析，探讨双向聚类分析方法在文本主题识别中的可行性，为临床相关人员提供参考，以便于提高我国甲状腺肿瘤整体的诊治水平。
1 数据来源与方法 1.1 数据来源文章的数据来源于PubMed数据库。检索方式采用主题词加权检索，检索策略为“Thyroid Neoplasms”[Majr]AND(“2014/01/01”[PDAT]:“2018/12/31”[PDAT])，检索到文献9075篇。
1.2 方法以XML格式套录检索结果，利用书目共现分析系统BICOMB[4]统计并抽取文献记录中的主要主题词与副主题词，按照出现频次由高到低进行排序，截取频次≥125的45个主题词/副主题词作为高频词。其中出现频次最高的前4位主题词/副主题词分别为：甲状腺肿瘤/病理学(Thyroid Neoplasms/pathology)、甲状腺肿瘤/诊断(Thyroid Neoplasms/diagnosis)、甲状腺肿瘤/外科(Thyroid Neoplasms/surgery)、甲状腺肿瘤/遗传学(Thyroid Neoplasms/genetics)。该45个高频词占所有与甲状腺肿瘤相关主题词的累计比例为42.50%。
根据高频词在每篇文献记录中出现的情况，对高频主题词进行统计，形成高频词词篇矩阵。将此篇矩阵输入gCLUTO软件，采用系统聚类法对所得词篇矩阵进行聚类分析，聚类分析的结果可以反映出高频词之间的亲疏关系，根据高频主题词的聚类结果以及主题词之间的语义关系，总结出甲状腺肿瘤领域的研究热点。
2 聚类结果对高频主题词进行双聚类分析，经过多次聚类，发现类群数量为5时，山丘图的聚类效果较为理想。聚类结果见图 1，其中左侧是可视化矩阵，横向树代表文献，纵向树代表主题词和副主题词，每一类群的方格中颜色越深代表出现的频次越高；右下侧是每一类群对应的高频主题词；右上侧是对应的可视化山丘图，其中山峰体积越大，代表所含文献越多，峰顶的颜色代表了标准差，红色代表类内研究主题相似度高，蓝色代表类内研究主题相似度低。
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图 1 甲状腺肿瘤领域高频主题词的共现聚类图 |
首先，根据每一类高频词的含义以及这些主题词之间的语义关系，总结出每一类主题词所代表的研究热点，即甲状腺肿瘤的研究热点，例如主题词Thyroid Neoplasms/drug therapy(甲状腺肿瘤/药物疗法)和Antineoplastic Agents/therapeutic use(抗肿瘤药物/治疗应用)距离较近，关系密切，首先聚成一类；Thyroid Neoplasms/etiology(甲状腺肿瘤病因学)再与前面两个词合成一类，依此类推。通过分析这些主题词的语义关系就能得出它们所代表的类团含义标签，综合各个类别的类标签可以得出该主题的研究热点。其次，利用gCLUTO软件计算各类成员对聚类贡献率的指标(描述度Descriptive和区分度Descriminating)，选择对每一类形成贡献最大的来源文献作为表示该类内容的类标签文献[5]。通常选取描述度分值最高者作为该类的类标签文献，确定类标签文献后再对文献内容进一步分析，进而阐释该类研究方向的具体内容。
3 分析通过对MEDLINE收录的甲状腺肿瘤研究文献的高频主题词和副主题词进行共现聚类分析(图 1)，可将该领域的研究热点分为5个主题。
3.1 甲状腺肿瘤影像学诊断方法应用(Cluster 0)主题词有Thyroid Neoplasms/secondary，Carcinoma/diagnostic imaging，Thyroid Neoplasms/diagnostic imaging，Papillary Carcinoma/diagnostic imaging，Ultrasonography/methods，Thyroid Nodule/diagnostic imaging，Thyroid Gland/diagnostic imaging。该类中山丘图峰顶颜色为红色，说明研究主题的相似度极高。主要研究内容为甲状腺乳头状癌、甲状腺结节的影像学诊断，如借助于F-18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、放射性碘分子成像等进行影像学检查。各种先进的成像技术可以早期发现病变，并有助于作出临床决策，确保患者获得最佳的医学治疗效果。例如，甲状腺乳头状癌患者术前通过进行甲状腺包膜连续性和肿瘤轮廓的超声检查，可以区分宏观甲状腺外延伸(ete)和微观ete以及非ete和ete，从而更好地进行手术[6]；镓-68(GA-68)是一种以生长抑素受体(SSTR)，特别是2亚型(SSTR2)为靶点的放射性标记肽成像方式。评估GA-68 Dotatate正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)检测到的偶然不典型甲状腺摄取的频率和临床意义，在GA-68 Dotatate PET/CT扫描中，偶然出现局灶性甲状腺摄取异常的患者应进一步进行临床评估，以排除甲状腺癌的诊断[7]。超声下甲状腺结节大小作为恶性肿瘤和最终病理大小的预测因子分析[8]。
3.2 甲状腺肿瘤的基因突变及其遗传学(Cluster 1)该类涉及的主题词包括Proto-Oncogene Proteins c-ret/genetics，Tumor Biomarkers/genetics，Mutation，Proto-Oncogene Proteins B-raf/genetics，Carcinoma/genetics，Thyroid Neoplasms/genetics，Papillary Carcinoma/genetics，MicroRNAs/genetics，Neoplastic Gene Expression Regulation，Thyroid Neoplasms/metabolism。该类中山丘图峰顶颜色为红色，说明研究主题的相似度极高。主要研究内容为甲状腺肿瘤(甲状腺乳头状癌)的基因突变及其遗传学，包括信号通路的遗传和表观遗传变化。从分子机制角度阐释甲状腺肿瘤不同组织学类型与亚型的发病机制，为制定更有效的甲状腺癌治疗策略提供广阔的前景。例如对同一患者(PTC/MTC)发生的乳头状(PTC)和髓质性(MTC)甲状腺癌进行遗传分析，分析PTC/MTC中ret、braf和ras癌基因突变情况，研究发现参与PTC和MTC发病机制的癌基因的经典激活突变可能与它们的同时发生无关[9]；微RNA(micrornas，microna)的解除是乳头状甲状腺癌发病机制中的一个重要事件，研究这些小RNA亚群对治疗乳头状甲状腺癌会有所帮助[10]。
3.3 甲状腺肿瘤的病理学相关研究(Cluster 2)包括的主题词有Thyroid Neoplasms/mortality，Thyroid Gland/pathology，Thyroid Nodule/pathology，Follicular Adenocarcinoma/pathology，Papillary Carcinoma/pathology，Thyroid Neoplasms/pathology，Carcinoma/pathology，Lymph Nodes/pathology。该类中山丘图峰顶颜色为红色，说明研究主题的相似度极高。主要研究内容包括甲状腺肿瘤(甲状腺结节、甲状腺滤泡癌、乳头状甲状腺癌)的病理学特征。如具有良性超声特征的甲状腺癌根据结节大小具有不同的淋巴结转移风险和组织学亚型，较大的结节与较高的淋巴结转移(LNM)患病率相关[11]；甲状腺滤泡癌(FTC)的临床病理及预后特点[12]；细针穿刺活检(FNAB)是甲状腺结节评价的基础。在大多数情况下，FNAB可以区分良性和恶性疾病。丹麦甲状腺外科数据库(THYKIR)记录了术前甲状腺FNAB和最终组织学。本研究的目的是根据丹麦标准评估可疑甲状腺FNAB患者的恶性肿瘤风险，并确定恶性组织学的可能预测因素[13]；评价甲状腺细针抽吸中可疑细胞学结果与组织学结果的相关性[14]。
3.4 甲状腺肿瘤的切除术及术后的碘放射性同位素消融治疗(Cluster 3)该类包括主题词Thyroid Neoplasms/blood，Thyroglobulin/blood，Iodine Radioisotopes/therapeutic use，Thyroid Neoplasms/radiotherapy，Thyroid Nodule/surgery，Thyroidectomy，Papillary Carcinoma/ surgery，Thyroid Neoplasms/surgery，Carcinoma/surgery，Thyroidectomy/methods。主要研究内容为甲状腺肿瘤的切除术方法及术后的碘放射性同位素消融治疗。主要集中于针对不同组织学类型的甲状腺肿瘤，采用不同的术式进行治疗，术后的辅助治疗及其治疗效果的评价。如术后低剂量非刺激甲状腺球蛋白作为备用碘消融术的标准[15]；单剂量放射性碘治疗中晚期甲状腺乳头状癌甲状腺全切除术的疗效及对血清甲状腺球蛋白的影响[16]；甲状腺球蛋白水平和甲状腺球蛋白/促甲状腺激素比值可预测131I在分化型甲状腺癌中的消融/治疗成功率[17]。
3.5 甲状腺肿瘤诊断、治疗及流行病学与病因学研究(Cluster 4)该类涉及的主题词包括Thyroid Neoplasms/drug therapy，Antineoplastic Agents/therapeutic use，Thyroid Neoplasms/etiology，Thyroid Neoplasms/epidemiology，Papillary Carcinoma/diagnosis，Thyroid Neoplasms/diagnosis，Carcinoma/diagnosis，Thyroid Nodule/diagnosis，Thyroid Neoplasms/therapy，Thyroid Neoplasms/complications。主要研究内容为甲状腺肿瘤诊断、治疗及流行病学与病因学研究。该类研究主题相似度不高。如甲状腺结节的鉴别诊断，通过更大样本验证miRN-95和-190的血清表达水平是一种准确和无创的鉴别甲状腺结节的方法[18]；X-连锁凋亡抑制剂作为甲状腺乳头状癌预后标志物和治疗靶点的作用[19]；甲状腺髓样癌(MTC)治疗的临床特点、分子机制和当前分子和靶向治疗策略[20]。
4 讨论双聚类分析是对数据矩阵中的行和列同时进行聚类的一种聚类方法，可实现在对象及其属性两个方向上的同时聚类。在文本聚类中，部分词语仅在部分文档中显著出现，从而利用这些高频词汇可以推测文本主题，因此，本文应用双向聚类方法对国外甲状腺肿瘤相关文献进行聚类分析，总结出甲状腺肿瘤的研究热点主要集中在以下方面。1)甲状腺肿瘤的影像学诊断及其它诊断方法的研究。研究内容为借助各种先进的成像技术或者无创鉴别方法早期发现病变，确保患者获得最佳的医学治疗效果。2)甲状腺肿瘤治疗的相关研究。主要研究内容为针对不同组织学类型的甲状腺肿瘤切除术方法，术后的辅助治疗及其治疗效果的评价。3)甲状腺肿瘤的病理学相关研究。研究内容包括甲状腺肿瘤(甲状腺结节、甲状腺滤泡癌、乳头状甲状腺癌)的病理学特征。4)甲状腺肿瘤(甲状腺乳头状癌)的基因突变及其遗传学，包括信号通路的遗传和表观遗传变化。从分子机制角度阐释甲状腺肿瘤不同组织学类型与亚型的发病机制，为制定更有效的甲状腺癌治疗策略提供广阔的前景。通过双向聚类分析并对文献进行梳理，对认识甲状腺肿瘤的研究现状，了解其最新的诊疗方法是必要且现实可行的。
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