乳腺叶状肿瘤常对病理学家造成诊断挑战，部分原因在于其与其他乳腺梭形细胞肿瘤组织学表现部分重叠可能导致过度诊断或漏诊。叶状肿瘤可以侵犯邻近乳腺组织，还可以复发、转移和恶变，准确诊断叶状肿瘤并对其进行分类对于预测其生物学行为具有重要意义。本篇综述讨论乳腺叶状肿瘤显著的形态学、免疫组化及分子特征，并对其进行了必要的鉴别诊断，可以帮助病理学家准确诊断并避免潜在的陷阱。

乳腺叶状肿瘤是一种罕见的纤维上皮性肿瘤，在西方国家，叶状肿瘤占所有乳腺纤维上皮性肿瘤的2.5%，占所有原发性乳腺肿瘤的不到1%^[1], 主要见于中年妇女(发病年龄40~50岁)。在亚洲，叶状肿瘤发病较早，在原发性乳腺肿瘤中所占的比例较高。恶性PT最多见于西班牙裔^[2]。男性叶状肿瘤的病例也偶有报道^[3]。叶状肿瘤发病原因尚不清楚，可能与种族、年龄、生育授乳、内分泌等多种因素有关，叶状肿瘤最可能为原发，虽然也有从纤维腺瘤进展而来的报道, 后者的证据是极少数病例在叶状肿瘤附近可见先发的纤维腺瘤，叶状肿瘤平均发病年龄比纤维腺瘤晚15~20年^[4]。直到最近，有文献用分子证据更好地描述了纤维腺瘤向叶状肿瘤的进展，纤维腺瘤可能不仅以间质的方式进展为PT，而且可能向原位癌的上皮方向发展^[5]。

患者常表现为单侧、质硬的无痛性乳腺肿块，与皮肤无粘连。非常大的肿瘤(>10cm)可使皮肤紧绷，出现明显的浅表静脉扩张，但溃疡很罕见^[6-8]。由于乳腺影像学筛查的应用，直径2~3cm大小的肿瘤变得更加常见，但平均大小仍在4~5cm左右^[9-10]。由于肿瘤自发梗死而致的乳头血性溢液也有报道^[11]。多灶性或双侧病变很少见^[10]。影像学显示为圆形或卵圆形、界限通常非常清楚的肿物，内含裂隙或囊腔，有时可见粗糙的钙化。超声可见肿物呈椭圆形，内部不均匀高回声，还可以看到血管增生、导管内生长，即PT突入囊性扩张的大导管内^[12-13]。

良性肿瘤通常界限清楚，恶性肿瘤可侵及周围的乳腺组织。切面灰粉至棕褐色，特征性表现是切面见有叶芽样弯曲裂隙的漩涡状结构或囊腔，间质结节呈叶状突入囊内。肿瘤多数坚实而有弹性，但也可能质软，呈黏液样或鱼肉样，有时还可见粗糙的钙化^[13]。另外，部分肿瘤可含有脂肪、软骨或骨等成分^{[11, 14]}，体积大、高级别的肿瘤还可见出血或坏死^[6]。

PT的典型表现是显著的管内型生长方式，即肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内(图A)。上皮成分，包括管腔上皮和肌上皮细胞，伸入覆于叶状间质上的弧形裂隙中^{[9, 15]}。偶见大汗腺化生和鳞状上皮化生。目前WHO将PT分为良性、交界性和恶性，其组织学特征见表 1^[16]。在良性叶状肿瘤中，间质细胞丰富(图B)，尤其在紧邻上皮的区域。间质梭形细胞的核形态一致，核分裂相罕见(＜5/HPF)^[15](图C)。肿瘤边界清楚，呈推挤性生长^[9]。在间质细胞稀疏的区域，玻璃样变或粘液变并不少见，反映出间质的异质性。非常大的肿瘤内可见坏死区^[6]。偶尔出现的奇异型间质巨细胞不应认为是恶性的标志^[17]。当肿瘤具有间质细胞核明显多形性、间质过度增生以至一个低倍视野下仅见间质而未见上皮成分、核分裂相增加(≥10/HPF)、间质细胞弥漫性增多及浸润性边界等特点时诊断为恶性叶状肿瘤^{[9, 15, 18]}。恶性PT间质细胞核增大，深染，核膜轮廓不规则，核仁明显，并可见核内包涵体^[15]。可能存在恶性异源肉瘤分化，如脂肪肉瘤、软骨肉瘤或骨肉瘤，其中以脂肪肉瘤最常见^{[10, 14, 19]}。当肿瘤不具有恶性叶状肿瘤的全部恶性组织学特点时，诊断为交界性叶状肿瘤^[9]。

图 1

图 1 叶状肿瘤的镜下表现 注：A.可见肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内，HE染色，×20； B.间质细胞丰富，HE染色，×10； C.间质梭形细胞的核形态一致，核分裂相罕见，HE染色，×40

表 1

表 1 良性、交界性和恶性叶状肿瘤的组织学特征(改编自WHO乳腺肿瘤分类[16]) 良性 交界性 恶性 肿瘤边缘 边界清楚 边界清楚或局部浸润 浸润 间质细胞增生 中度 中度 重度 间质细胞异型性 无或轻度 轻度或中度 重度 间质过度增生 无 无 有 核分裂相 ＜5/HPF 5~9/HPF ≥10/HPF 核异型性 无或轻度 中度 重度 出血、坏死 无 灶性 片状 恶性异源成分 无 无 可能存在

表 1 良性、交界性和恶性叶状肿瘤的组织学特征(改编自WHO乳腺肿瘤分类[16])

叶状肿瘤的诊断主要依赖于形态学评估，没有特异性的免疫组织化学标记。CD34在叶状肿瘤中通常是阳性，但仅在37%~57%的恶性叶状肿瘤中呈阳性^[20]。因此, CD34染色阴性并不排除恶性叶状肿瘤。在叶状肿瘤中已报道局灶性p63和p40的表达，这可能易与化生性癌混淆^[19]。但叶状肿瘤对一些上皮标记物(CAM5.2, EMA, CK7和AE 1/3)和S100常呈阴性^[20]。另外，还可以看到不同程度的SMA和desmin表达及ER和PR表达^{[9, 18]}。研究发现CD117表达与分级之间存在关联^[4]。

研究表明，MED12突变在叶状肿瘤和纤维腺瘤中都很常见^[19]。新一代测序技术也揭示了叶状肿瘤中FLNA、SETD 2、KMT2D、BCOR和MAP3K1的突变，这些突变在纤维腺瘤很少出现，这表明叶状肿瘤的发病机制很可能与这些额外的突变基因有关。上皮-间质反馈机制的丧失被认为是转化为恶性叶状肿瘤的基础。MED12突变可与Wnt、TGFB和THRA通路上相关基因的改变相关联^[20]。Wnt通路在叶状肿瘤的发生发展中起着重要的作用。上皮-间质转换蛋白TWIST和Foxc2的核表达与肿瘤分级的增加和组织学特征的恶化有关。恶性进展与异质细胞遗传学异常相关，包括MYC扩增、p53突变，染色体1q、5p、7及8的增加和6q、9p、10p及染色体13q的丢失^{[4, 20]}。通过新一代测序，在交界性和恶性叶状肿瘤中已经识别了已知的癌症驱动基因NF1、RB1、TP53、PIK3CA、ERBB4和EGFR的附加突变或拷贝数改变^[21]。尽管这些分子发展为叶状肿瘤的肿瘤发生和发展提供了重要的生物学依据，但分子方法在临床实践中的诊断效用仍然有限。

良性PT主要的鉴别诊断是具有显著管内型生长方式的纤维腺瘤^[18]。PT的间质细胞应更丰富，并形成叶状结构。诊断PT时，间质细胞丰富程度的低限很难确定，但必须有广泛的间质细胞增多或同时伴有叶状结构才能诊断良性PT。PT在上皮-间质交界处的上皮周围通常可见间质细胞增多。伴间质水肿和一致性细胞稀疏的管内型纤维腺瘤也可见叶状突起，但叶状突起的数目很少，而且也不完整^{[18, 20]}。现实情况下，明确鉴别良性PT和纤维腺瘤可能很困难，尤其是区分细胞性纤维腺瘤和良性PT。但二者有相同的临床预后^[18]，因而这一鉴别可能意义不大，因此，当组织学上难以辨别时，为避免过度治疗，还是诊断纤维腺瘤更好。

当上皮成分不存在时，原发性乳腺肉瘤和转移性乳腺肉瘤则易与恶性PT混淆^[20]。原发性乳腺血管肉瘤常表现为互相吻合的血管腔穿插于脂肪组织和小叶间质中，通常可见血湖、坏死灶和多量核分裂相^[22]，表达内皮标志物CD31、CD34和ERG，可存在D2-40不同程度的表达^[18]。转移性乳腺黏液样脂肪肉瘤是由粘液性间质内的少量杂乱排列的小梭形细胞组成的结节，具有精细的网状毛细血管^[23]。

导管周间质肿瘤在组织学上与PT有重叠，主要的区别是无叶状突起。这种肿瘤界限不清，在扩张的导管周围可见局灶性梭形细胞增生。导管周间质肿瘤进展为典型的PT已有报道，提示其可能属于PT疾病谱系的部分^[24]。

化生性癌的鉴别也要考虑，化生性梭形细胞癌的特征是非典型梭形细胞呈多样性排列，从鲱鱼骨样的长束型到席纹状的短束型^{[9, 18]}，但免疫组化证实上皮分化有助于诊断化生性癌，大于90%的化生性癌ER、PR、CD34及HER2阴性，表达EGFR、p63、SMA、S-100、SOX10和calponin^[9]。

大多数叶状肿瘤表现为良性。恶性叶状肿瘤的转移率约为20%~25%，最常见的转移部位是肺和骨，但也可同时有肺、肾上腺和脑的转移^[8]。就长期生存而言，良性PT的10年内死亡率占PT相关死亡的1%，而恶性PT的10年存活率已明显下降至90%^[5]。恶性异源成分的预后更差^{[10, 25]}。局部复发的风险随着组织学分级的增加而增加。影响疾病复发的预后因素包括肿瘤大小、分级、绝经后状态、坏死、浸润性边界和手术阳性边缘等有关^{[5, 10]}。手术方法和肿瘤边缘是交界性和恶性叶状肿瘤的独立预后因素^[25]。对于复发性、交界性和恶性叶状肿瘤，应进行边缘阴性切除。阳性边缘通常通过重新切除来控制，边缘至少1厘米(宽切除)^{[5, 10, 26]}。由于腋窝淋巴结转移罕见，通常不进行常规腋窝淋巴结清扫术^[20]。辅助放疗的疗效并不确定^{[11, 25]}。

目前叶状肿瘤的诊断和基于组织学特征的分级仍具有不确定性，还是以组织学表现为主要依据，虽然对叶状肿瘤免疫组织化学和分子诊断的研究已开展很多，但绝大多数在临床实践中的诊断作用仍然有限。因此，乳腺叶状肿瘤的诊断应谨慎，注意密切关注其形态学表现、广泛取材、进行免疫组化和分子检测，同时要牢记免疫组化和分子检测的作用尚存在局限性。相信随着研究的不断深入，将会发现叶状肿瘤分级的确切依据和对PT高特异性、高敏感性的生物标志物，从而为乳腺叶状肿瘤的诊断、治疗及相关的药物开发提供充分的理论依据。