新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已是局部晚期乳腺癌的重要综合治疗方法之一。NAC能使肿瘤临床分期下调，将初始定为乳房根治切除术的患者转化为保乳手术候选者；而且在保乳手术中减小手术范围，提高患者生活质量^[1]。但肿瘤在NAC过程中功能学改变往往先于形态学变化，在肿瘤未发生形态学变化前对乳腺癌NAC疗效进行有效的早期评估将直接影响治疗效果及其预后。影像学检查是评价乳腺癌NAC疗效的有效方法之一，磁共振成像技术因具有多参数成像和较高的软组织分辨率等优点广泛应用于临床。近年来，无创、无需注射血管内对比剂的磁共振扩散加权成像技术越来越受关注。磁共振弥散模型包括单指数模型、双指数模型、拉伸指数模型和扩散峰度模型。

单指数模型扩散加权成像(monoexponetial-DWI)即指传统的DWI，假设组织内的水分子扩散呈高斯分布，组织内信号衰减与b值升高呈线性关系。单指数模型只有表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)这一个参数，该参数反应扩散受限程度，单位是mm²/s。当组织细胞密度升高时，水分子运动受限，则DWI信号增高，ADC值降低；化疗药物可直接或间接损伤癌细胞，改变细胞膜完整性和通透性，使细胞膜破裂，减少癌细胞数量，相应癌细胞密集程度降低导致ADC值增加^[2]。单指数模型是一种良好的评估乳腺癌NAC疗效的方法，已是乳腺癌磁共振检查必不可少的一项^[3](见表 1)。Yuan等^[4]研究表明，ADC值是评价NAC治疗早期反应的有价值的参数。在所有基因组亚型中，完全病理反应(pCR)组与非完全病理反应(NpCR)组ADC值有显著性差异(P < 0.05)。Ramirez-Galvan等^[5]研究表明，ADC能够区分完全病理反应(cPR)和部分病理反应(pPR)，在NAC的第2、3、4周期后区分cPR和pPR的ADC界值分别为1.14×10^-3mm²/s、1.08×10^-3mm²/s和1.25×10^-3mm²/s，交叉验证灵敏度和特异性分别为79.2%，79.7%；100%，66.7%；100%，83.8%。朱振国等^[6]研究表明在乳腺癌新辅助化疗前与第1化疗周期结束时ADC值无明显差异(P>0.05)。但Li等^[7]研究表明，在NAC第1周期结束时，动态增强磁共振定量参数Kep(Kep=K/ve)联合ADC能够更有效的进行疗效评价，NAC第2周期后完全病理反应组Kep/ADC的敏感性、特异性、阳性预测值和受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.92、0.78、0.69、0.88，这些值比单个参数Kep(AUC，0.76)、ADC(AUC，0.82)要高，Kep/ADC和Kep的曲线下面积有显著差异(95%CI:0.018~0.23)，Kep/ADC和ADC的曲线下面积有显著差异(95%CI:0.11~0.24)。

表 1

表 1 4种弥散加权成像模型的优缺点 弥散模型 参数 优点 缺点 单指数模型 ADC表观扩散系数，反应组织扩散受限程度 简单，方便，临床应用广泛 忽略了体素内不同区间水分子扩散水平不一致 双指数模型 D反映水分子扩散运动情况的真实扩散系数；D*反映体素内微循环特点的灌注相关扩散系数；f表示灌注分数的血管容积分数 在不使用对比剂的情况下同时反映水分子扩散和血流灌注两种成分 D*值和f值可重复性及稳定性较差 拉伸指数模型 DDC反映体素内平均扩散速率，与组织密度有关；α代表体素内水分子扩散的异质性，取值范围0~1 假设水分子运动在微环境区间内连续分布，更符合人身生理特征；参数较IVIM稳定性高 b值及感兴趣区的选择不能达成一致造成DDC及α值的差异较大 扩散峰度模型 MD代表平均扩散速率；MK代表平均峰度 依据非高斯分布，更好地反映正常组织和肿瘤组织中微观结构复杂性 多b值扫描序列使扫描时间延长，并且随着b值的增高，图像信噪比随之下降

表 1 4种弥散加权成像模型的优缺点

双指数模型扩散加权成像(biexponetial-DWI)是指体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型，有多个b值，可以将组织扩散和灌注分开研究，从该模型可以获得大量微循环灌注信息，更准确地了解组织的微观情况(见表 1)，其定量参数主要包括：反映水分子扩散运动情况的真实扩散系数(D)；反映体素内微循环特点的灌注相关扩散系数(D^*)；以及表示灌注分数的血管容积分数(f)。细胞毒性药物减小了癌组织内的细胞密度，增加了水分子在细胞间的运动空间，故使D值增大。Kim等^[8]研究显示D值和ADC值均能较好的评估NAC的疗效，而且二者的评估效能相当。Che等^[9]应用IVIM模型观察了接受NAC的局部晚期乳腺癌患者的早期反应。根据术后病理结果将病人分为病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)和非病理完全缓解(NpCR)组，比较分析2个NAC循环前后的参数(D，D^*，f)及其分别在pCR和NpCR组中的相应变化(Δ参数)。在NAC之前, pCR组的f值显著高于NpCR组，差异有统计学意义(P < 0.05)。f值反映了未成熟血管生成情况，f水平升高可能表明肿瘤细胞对化疗药物反应好。因此，灌注分数f可能具有在治疗前区分对NAC的病理反应的潜在能力。在NAC 2个周期后，pCR组的f值显著低于NpCR组，D值显著高于NpCR组，差异均有统计学意义(均P < 0.05)，而pCR组的D^*值仅略低于NpCR组，差异无统计学意义(P=0.507)；pCR组ΔD值和Δf值均显著高于NpCR组，差异有统计学意义；ΔD^*值在pCR组与NpCR组间的差异无统计学意义，这可能是本研究中D^*测量值的较大波动范围掩盖了其较小的降低值。经ROC曲线分析得出ΔD值在双指数模型的所有指标中对化疗反应的预测性能最高，AUC为0.924 (95%CI:0.759~0.990)。当ΔD值的最佳界值取-0.163×10^-3mm²/s时，敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别达100%、73.7%、64.3%和100%。提示IVIM模型的参数，尤其是D值和f值, 在局部晚期乳腺癌的NAC治疗前的预测和治疗后的初期疗效评估中有良好效果, 而且在癌灶的化疗反应中，预测效果最好的参数是治疗前后D值的变化。Liu等^[10]研究报道，可能是由于b值的设置和ROI的选取等原因，IVIM模型的D^*值和f值可重复性及稳定性较差，变异性较大。

拉伸指数模型扩散加权成像(Stretched-exponential DWI)又叫Kohlrausch衰减分数，由Bennett等^[11]提出，是基于每个体素的扩散速率是连续分布的，更符合人体的生理特点。相关参数包括扩散分布系数(distributed diffusion coefficient，DDC)及扩散异质性指数α。DDC代表平均体素内扩散速率，与组织密度有关，组织细胞密度增加，则DDC值降低；α提供了0至1范围内的体素内水扩散异质性程度。组织中α值较低表明体素内的微环境更加异质，该参数反过来可被视为组织微观结构复杂性的反映，表明细胞多形性程度，血管异质性和微观坏死的存在^[12]。拉伸指数模型能更好地评估乳腺癌NAC的疗效(见表 1)。Bedair等^[13]研究结果显示在化疗前DDC的阈值(1.141×10^-2 mm² / s)用于预测反应组有最高灵敏度(81%)和特异性(72%)；而且DDC的AUC(0.756，P=0.01)较ADC和D^*的AUC(0.749，P=0.01和0.641，P=0.15)更大。紫衫类化疗药具有抗血管生成作用，因此在治疗中期DDC值升高(P=0.04)。拉伸指数模型较单指数模型在新辅助化疗评估中表现出更大的优势。Mazaheri等^[14]研究显示，拉伸指数模型较双指数模型具有更高的可靠性，其中DDC值和α值的重复性分别为95.8%、64.1%，而D^*值的重复性为25.3%。Bedair等^[13]得出类似结论，DDC值、α值较D值、D^*值有较高的的观察者内部重复性(0.789、0.808 VS.0.699、0.605), 以及观察者之间可重复性(0.860、0.822 VS.0.778、0.695)。此外，Ertas等^[15]研究表明，拉伸指数模型仅用2个参数，3个不同的b值图像，只需较短的时间就可获得较高的诊断精确度。尽管拉伸指数模型有较大的优势，但其在乳腺癌的研究仍较少，可能是由于b值及感兴趣区的选择不能达成一致造成DDC及α值的差异较大^[14]。

扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)依据非高斯分布，考虑了组织异质性，能更好地反映正常组织和肿瘤组织中微观结构复杂性(见表 1)。Sumi等^[16]首先引入DKI，认为生物组织内是不均质的，受多种因素的影响，水分子在体内是非正态分布扩散。其参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均扩散速率(mean diffusivity，MD)，MK与微观组织复杂性有关，MK愈大表示组织结构愈复杂，水分子的扩散受限程度愈大；MD是经非高斯分布校正过的ADC值，MD值越小则水分子扩散受限越显著。近年来，DKI已经在直肠癌^[17]、鼻咽癌^[18]等新辅助化疗反应的评价中取得了初步研究成果，在评价乳腺癌的新辅助化疗疗效方面刚刚兴起。Sun等^[19]研究显示DKI与乳腺癌免疫组化指标、组织学分级有一定的相关性。朱婷婷等^[20]对38名乳腺癌患者的NAC疗效应用扩散峰度成像模型进行评价，根据术后病理结果将患者分为组织学非显著反应组(NMHR)和组织学显著反应组(MHR)。研究显示，与化疗前相比，化疗第3个周期、化疗结束后，MD值均显著升高、MK值均降低，且全程化疗后MD值上升程度(ΔMD₂%)在MHR组明显高于NMHR组，说明化疗后MD、MK及ΔMD₂%值能有效评价NAC疗效。目前DKI的研究主要存在以下不足：在对b值的选择上尚不统一，多b值扫描序列使的扫描时间明显延长，并且随着b值的增高，图像信噪比随之下降。今后还需进一步改进DKI技术以获得更高信噪比^[21]。

磁共振各种弥散模型在评价乳腺癌NAC疗效方面有重要价值。磁共振4种弥散扩散加权成像模型均有各自的优缺点(见表 1)。相对于单指数模型，基于双指数模型的IVIM能区分组织内水分子的扩散运动和灌注信息，但因其内在固有的不稳定性和灌注参数的可重复性低，使其在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中优势不显著。拉伸指数模型引入异质性指数α来测量单指数模型中信号衰减曲线的偏差，能提供较IVIM模型更优的、更可靠的、可重复性更高的弥散加权成像数据，该技术在乳腺方面的应用尚处于研究阶段。扩散峰度成像模型依据非高斯分布理论，其参数能够更真实反应组织微观结构的生理学和组织学变化，现阶段需要大量临床研究来探讨其在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的价值。参考文献：