多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是常见的生殖内分泌和代谢紊乱性疾病，影响着大约7%~8%的育龄女性[1]，其主要临床特征包括月经失调或者闭经，胰岛素抵抗，雄激素过多和持续性不排卵等[2]。PCOS是导致不孕的重要原因之一，其中75%的无排卵性不孕与PCOS相关[3]。克罗米芬是治疗PCOS相关不孕的一线药，然而大约15%~40%的患者可能对促排卵药物无反应，即克罗米芬抵抗[4]。目前，对克罗米芬抵抗的PCOS患者采用的传统治疗方式主要是腹腔镜卵巢打孔术和促性腺激素治疗[5]。然而，促性腺激素治疗需要密集的监测排卵，其可能增加多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险，而且治疗成本较高。腹腔镜卵巢打孔具有治疗时间短，术后恢复快，无卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的发生，可重复多次，易于患者接受等优点，但是成本较高，而且可能会引起盆腔黏连和卵巢功能减退进而影响受孕。因此，为克罗米芬抵抗的PCOS患者开发安全、有效的治疗方式显得尤为重要。
来曲唑是一种高效的、选择性的第三代芳香酶抑制剂，其可有效地阻断雌激素产生。自从Mitwally等[6]将来曲唑应用于排卵领域后，研究者们开始关注来曲唑的排卵诱导作用[7-9]。这些研究表明来曲唑诱导克罗米芬抵抗的PCOS患者的排卵率为54.6%~84.4%。
本文拟比较上述两种方法的治疗效果，为克罗米芬抵抗的PCOS患者提供更加安全、有效且经济的治疗方法。
1 资料和方法 1.1 一般资料选择2012年1月到2016年12月于我院因克罗米芬抵抗而需要治疗的PCOS不孕患者148例，并获医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。纳入及排除标准：1)符合2003年鹿特丹标准的PCOS患者[10]；2)曾接受过至少3个周期的100~150mg克罗米芬促排卵但失败的患者；3)排除男方因素或输卵管因素导致不孕的PCOS患者；4)排除女方年龄＜20岁或者＞40岁患者。5)排除其他慢性疾病，肝肾等慢性疾病、糖尿病及系统性疾病等。将患者随机分为来曲唑组和卵巢打孔组，来曲唑组74例，324个周期；腹腔镜卵巢打孔组74例，338个周期。两组间一般临床特征如年龄、体重指数、产次、不孕年限、月经模式、卵巢大小、子宫内膜厚度及血清生殖激素水平均无统计学差异(P＞0.05)。见表 1。腹腔镜卵巢打孔组手术时间为(38±6.8)min，平均出血量15~20ml，术中和术后均无并发症。入院时收集所有病史及临床信息，并进行系统的体格检查及相关实验室检查，包括月经周期第3天的LH、FSH、LH/FSH值、E2及卵巢体积大小。
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表 1 两组患者一般临床特征 |
来曲唑组：从月经第3天开始给予来曲唑，2.5~5mg/d，连续5d。若患者未怀孕，促排卵在下个月经周期重复进行，最多持续治疗6个周期。腹腔镜卵巢打孔组：在月经干净3~7日，在全麻下采取腹腔镜下单极电凝打孔，孔直径0.2~0.5cm，根据卵巢大小打孔4~8个，术后用美蓝进行双侧输卵管通液以保证输卵管畅通，记录手术时间及术中和术后并发症，术后继续随访6个月。两组患者分别在每个月经周期的第3天检测血清生殖激素水平，在月经周期的第10、12和14天通过阴道B超监测子宫内膜厚度、卵巢体积及卵泡大小，直至至少有一个卵泡直径＞18mm时，肌肉注射10000IU的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)。告知患者在hCG注射后24~36h内同房，并在注射后14d检测血清hCG水平确定是否妊娠。妊娠者35d后行B超检查，以宫腔内见到孕囊确定为临床妊娠。
1.3 观察指标生殖血清激素水平(LH、FSH、E2、LH/FSH值)、卵巢体积大小、子宫内膜厚度(hCG日)、排卵率、临床妊娠率、自发流产率及活产率。
1.4 统计学方法应用SPSS 20统计处理软件对所得数据进行统计分析。
2 结果 2.1 两组患者治疗后激素情况曲唑组中LH和LH/FSH显著高于卵巢打孔组(P＜0.05)，而两组间FSH和E2差异无统计学意义。见表 2。
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表 2 两组患者治疗后激素水平比较(x±s) |
结果显示来曲唑组排卵率较卵巢打孔组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。来曲唑组的临床妊娠率、子宫内膜厚度及活产率高于卵巢打孔组，自发流产率低于卵巢打孔组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。此外，两组患者中均无卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠的发生。
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表 3 两组患者治疗后临床结局比较 |
PCOS是育龄妇女最常见的内分泌疾病，患者不仅会出现月经紊乱、闭经、不孕等临床症状，机体代谢系统还会出现功能失调，进而导致肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症、血脂异常等，对患者及家庭会造成严重的负面影响。临床研究发现，PCOS患者会出现FSH水平降低、LH水平升高，而FSH降低会抑制卵泡的发育，导致卵泡生长发育受到影响，出现卵泡闭锁，进而使得卵子无法排出，加重病情并形成恶性循环[11]。促排卵是PCOS患者治疗的重点，克罗米芬作为PCOS患者促排卵治疗的一线药物，因其服用方便，价格低廉，副反应小而广泛应用于临床。但是，由于克罗米芬抵抗的存在，15%~40%的PCOS患者对克罗米芬治疗无效[4]。目前，PCOS克罗米芬抵抗的患者治疗仍然面临着巨大的挑战。促性腺激素和卵巢打孔是治疗克罗米芬抵抗PCOS患者的两种传统的方式，卵巢打孔适合不愿意使用口服药或者促性腺激素来促排卵的患者[12]。这两种传统治疗方式不仅价格昂贵，特别是腹腔镜打孔后多数为单卵泡发育，起效持续时间短，且术后易发生粘连，并有卵巢功能受损的风险。还存在一定的风险。来曲唑是第三代芳香酶抑制剂，近年来有关于其促排卵作用的研究[13]，虽然来曲唑组用药简单，但使用此治疗方案前需确保患者输卵管通畅。研究发现单用来曲唑与克罗米芬联合促性腺激素或者单用促性腺激素的促排卵效果相当[13]。
我们前瞻性研究了使用来曲唑和卵巢打孔术对克罗米芬抵抗的PCOS患者的激素水平及子宫内膜的影响。结果表明经治疗后来曲唑组患者的LH、FSH水平显著高于卵巢打孔组，而来曲唑组患者子宫内膜的厚度高于卵巢打孔组，但差异没有统计学意义。研究者发现在卵泡期的早期服用来曲唑，可以通过释放由雌激素导致的下丘脑-垂体的负反馈，从而增加FSH的分泌、促进卵泡成熟和发育。此外，来曲唑作为芳香化酶抑制睾酮向雌激素转化，导致睾酮在卵巢聚集，进而增加了卵泡对FSH的敏感性，更加有利于排卵[14]。此外，前期有其他研究也报道曲唑可以显著增加子宫内膜的厚度[15]，其原来可能是因为使用来曲唑后使血管形成得到了改善[16]。而且，由于来曲唑半衰期较短(48h)，因此其对子宫内膜和子宫颈基本无不良影响[17]。我们的观察结果表明来曲唑组的排卵率(69.4%)显著高于卵巢打孔组(58.3%)，这一结果与Liu等[18]的研究类似，该研究报道来曲唑诱导排卵率(79.8%)显著高于卵巢打孔组(66.2%)。因此，与卵巢打孔相比，来曲唑能更好地提高克罗米芬抵抗PCOS患者的排卵率。此外，我们的结果表明，来曲唑组临床妊娠率率(33.8%)、活产率(31.1%)均高于卵巢打孔组(23%和18.9%)，而来曲唑流产率(8.0%)低于卵巢打孔组(17.6%)，差异均无统计学意义。这可能是由于本研究纳入的样本量有限，后期尚需要更大样本量的研究。
综上所述，与卵巢打孔组相比，来曲唑对克罗米芬抵抗的PCOS不孕患者具有更好的治疗效果，且其给药方便，无全麻手术的风险。
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