超说明书用药(off-label use)系指药品使用的适应证、给药方法或剂量在国家食品和药品监管局批准的药品说明书之外的用法^[1-2]。临床实践中，由于药品说明书更新不及时、滞后于医学实践及特殊人群用药信息缺乏等现实原因，超说明书用药现象普遍存在，且难以避免。张伶俐等^[3]研究中提到约20%的医疗机构处方存在超说明书用药情况。虽然超说明书用药能解决一些临床难题，但亦存在一定的用药风险和法律责任。

近年，抗抑郁药的使用增加^[4-5]，超说明书用药趋势也愈演愈烈^[6-8]，特别是在儿童和青少年用药中^[9-10]。目前，国内外对抗抑郁药超说明书用药的系统研究不足，本研究调查了住院精神障碍患者抗抑郁药的超说明书使用情况，以期为制订合理的超说明书用药策略提供基础数据。

研究对象为济宁医学院第二附属医院(以下简称“我院”)2017年1月1日至12月31日出院的使用抗抑郁药的精神障碍患者。研究对象筛查标准：1)出院诊断符合ICD-10精神与行为障碍分类诊断标准；2)出院时间为2017年1月1日至12月31日；3)住院期间应用抗抑郁药治疗。排除标准：1)住院时间少于3d，或大于180d；2)住院期间因治疗需要而出院/转院到非精神病医院(非精神科科室)以治疗非精神疾病；3)住院期间死亡患者。本研究共入组患者544例。男性216人(39.7%)，女性328人(60.3%)；年龄范围在8~84岁，平均(45.6±17.0)岁；已婚者414人(76.1%)；平均住院天数(36.9±26.6)d；平均病程(7.4±10.2)年；首发185例(34%)，复发359例(66%)。本研究对所调阅病例资料的病人基本信息均保密，不泄露病人隐私。

精神障碍住院患者精神药物超说明书用药调查表系自编，内容包括患者一般人口学资料、疾病相关信息、住院用药信息等。疾病相关信息包括：出院精神疾病诊断、躯体疾病诊断、住院方式、首次发病日期、病程、发病类型、既往诊疗情况、家族史、住院次数、出院疗效等；住院用药信息包括：药物通用名、用药目的、用药主次、用药起止时间、首次用药剂量、最大服用剂量及起止日期、用时最长的药物剂量及起止日期等。在我院电子病历系统中查阅病例信息，填写调查表。

选用分层抽样法，将2017年出院的精神障碍患者，按出院日期分层(每两个月为一层)，然后运用随机数字表法在每层内抽取一个周的出院患者为调查筛查对象，最后根据研究对象纳入和排除标准筛选出符合研究要求的调查样本。

本研究以CFDA标准下最新修订的药品说明书作为判定依据。主要从超适应证使用、超剂量使用、超人群使用3个方面来判定超说明书用药；至少存在1种，就判定为超说明书用药；若同时存在2种或3种都存在的，在进行统计超说明书用药率时算作1例。本研究涉及的抗抑郁药有SSRIs、SNRIs、SARIs、NASSAs、NDRIs、NRIs、TCAs、四环类及褪黑素受体激动剂9大类。制定说明书用药信息标准中，将“禁用”“不推荐使用”等词条视为不可使用，“慎用”“利大于弊时使用”“尚未有安全数据”“尚缺乏临床数据”则视为可使用；一种药物有多个适应症时，剂量范围、适用人群区分对待。

采用SPSS20.0进行数据的录入和分析。使用K-S检验计量资料是否符合正态分布，正态分布计量资料使用x±s描述，否则采用中位数和四分位数间距描述。计数资料使用频数和百分率或构成比(%)描述。

抗抑郁药的超适应症用药率为32.2%(175例)；单相抑郁、双相抑郁、儿童情绪障碍无超适应症用药情况；精神分裂症、神经症性疾病(躯体化障碍、应激相关障碍、分离(转换)性障碍)、非器质性失眠症、器质性精神障碍、精神活性物质所致精神障碍、成人人格与行为障碍的超适应症用药率为100.0%；焦虑障碍的超适应症用药率也较高(84.4%)。见表 1。

表 1

表 1 各病种的抗抑郁药超适应症用药情况 诊断分类 例数 超适应症用药例数 超适应症率/% 精神分裂症 49 49 100.0 躯体化障碍 30 30 100.0 分离(转换)性障碍 30 30 100.0 精神活性物质所致精神障碍 11 11 100.0 器质性精神障碍 10 10 100.0 非器质性失眠症 6 6 100.0 应激相关障碍 3 3 100.0 成人人格与行为障碍 2 2 100.0 焦虑障碍 32 27 84.4 其他双相障碍 15 6 40.0 强迫性障碍 6 1 16.7 单相抑郁障碍 274 0 0.0 双相抑郁障碍 65 0 0.0 儿童情绪障碍 11 0 0.0

表 1 各病种的抗抑郁药超适应症用药情况

调查显示，抗抑郁药的超剂量用药率为12.7%(69例)，其中1例为两种抗抑郁药同时超剂量使用。共计7种抗抑郁药出现超剂量使用，具体超剂量范围见表 2。

表 2

表 2 抗抑郁药超剂量使用情况 药物名称 超剂量医嘱条数 超剂量使用范围/mg·d 推荐剂量范围/mg·d 度洛西汀 43 60-120 60 舍曲林 9 225-300 200 帕罗西汀 7 60~80(抑郁症、焦虑症) 抑郁症、焦虑症：50强迫症：60 艾司西酞普兰 4 25(65岁以下2例)30(65岁以上2例) 20(65岁以上：10) 米氮平 3 60 45 瑞波西汀 3 16 12 氟西汀 1 80 60

表 2 抗抑郁药超剂量使用情况

调查样本中，抗抑郁药的超人群用药率为2.4%(13例)，其中1例为两种抗抑郁药同时超人群使用。见表 3。

表 3

表 3 抗抑郁药超人群用药情况 药物名称 超人群医嘱条数 超年龄范围 推荐年龄范围 米安色林 5 60岁以上 18至60岁 氟伏沙明 2 18岁以下 18岁及以上 文拉法辛 2 18岁以下 18岁及以上 曲唑酮 2 18岁以下 18岁及以上 艾司西酞普兰 1 18岁以下 18岁及以上 度洛西汀 1 18岁以下 18岁及以上 米氮平 1 18岁以下 18岁及以上 注：本调查中不包括孕产妇和哺乳期妇女人群。

表 3 抗抑郁药超人群用药情况

抗抑郁药的总体超说明书用药率为44.3%(241例)；以单一类别超说明书用药为主，最多同时存在两种超说明书用药类别。见表 4。

表 4

表 4 超说明书用药类别 数量 类别 例数 构成比/% 1种 仅超适应症 160 66.4 (225例) 仅超剂量 57 23.7 仅超人群 8 3.3 2种 超适应症、超剂量 11 4.6 (16例) 超适应症、超人群 4 1.7 超人群、超剂量 1 0.4

表 4 超说明书用药类别

超说明书用药，一直是医学界关注的热点话题，尤其在当今提倡精准医学的时代背景下，其话题性就更敏感。特别是在中国精神科实践中，超说明书用药现象相当普遍。由于精神疾病多数发展为慢性的过程，往往需要长期巩固维持用药。而对于精神药物来说，起效慢，治疗中需逐渐加大剂量，而在减药或者换药时又需逐渐减量，因此，精神药物的选择及使用更具挑战，精神科用药规范显得尤为重要。抗抑郁药，作为最常用的精神药物之一，应用十分广泛。因此，调查抗抑郁药的超说明书用药临床现况，对于规范精神科治疗具有实际意义。

本研究以住院精神障碍患者为对象，结果显示抗抑郁药的超说明书用药率为44.3%，高于其它研究^[6-7]，其中超适应症用药率高达32.2%，为首要超说明书用药形式，与杭州七院研究结果一致^[11]，超剂量使用率为12.7%，超人群使用率为2.4%。

本调查超适应症用药率较高，考虑与调查患者病种多有关。主要体现在躯体化障碍、应激相关障碍、分离(转换)性障碍、器质性精神障碍、精神活性物质所致精神障碍及一些少见病(均为100.0%)，其原因是市面上暂无针对上述疾病研发的药品，存在用药空白；精神分裂症的超适应症用药率100.0%，有很多文献报道其合理性，如增效治疗^[12-13]、对抗副反应^[14]、治疗伴发症状^[15]、改善认知^{[12, 16]}，在大量循证医学证据的支持下，医生往往会选择此类用药；焦虑症、强迫症的超适应症用药，考虑与CFDA标准下的说明书适应症少有关。

抗抑郁药的超人群使用主要在儿童青少年、老年人群中，原因在于药物说明书对特殊人群(儿童青少年、老年人、孕产妇、哺乳期妇女)提供的用药信息缺乏、含糊不清，源头则是由于药物试验的伦理性原则，几乎不可能把他们作为试验对象进行研究设计。

超剂量用药的出现一方面与不规范用药有关，另一方面不得不提到个体化差异。对部分用药敏感低、难治性、顽固性、多次复发出现耐受性的患者，常规标准的用药剂量或方案已难以控制病情，往往需要超剂量用药或过度联合用药。

总的来说，药品说明书的更新缓慢是临床用药最大的弊端，超说明书用药应时而生，有一定的治疗价值，但潜在的风险不容忽视。在明确超说明书用药责任的国家中，主要责任仍由医务人员承担^[3]。超说明书用药的不良反应发生率(75%)较说明书用药(59%)高^[17]。各项数据值得我们深思，不管是对患者还是医生，超说明书用药的风险都较常规治疗高，然而我们很难直接地去消除这种现象，完全的否定也不利于医学发展，因为医学始终是一门实践的科学，只有正确剖析利与弊，区别合理性超说明书用药与不合理用药，才能更好地发挥临床实践经验的作用，促进诊疗水平的提高。

本研究弥补了国内对抗抑郁药超说明书用药研究的缺乏，并且分析了在各个年龄段范围内、多种精神疾病中抗抑郁药的使用，增加了研究人群及超适应症用药方面，更能代表临床实际数据，并发现抗抑郁药的超适应症用药更为常见，为本研究的创新之处。未来可进一步系统探讨超说明书用药的合理性，并以疾病诊断类型划分，制定合理性的超说明书用药策略，做出方案推荐等级分类。