MicroRNA是一种存在于真核生物中的非编码小RNA分子，它能够通过反向互补结合mRNA的3’UTR对靶mRNA进行切割或抑制其翻译[1]。研究发现，miRNA-378家族在不同的肿瘤中功能发挥不一样，如在结直肠癌、前列腺癌、胃癌、垂体腺瘤和胶质瘤等肿瘤中却发挥抑癌作用，而在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤中发挥促癌作用。此外，miR-378家族在正常组织中高表达主要发挥保护作用，如保护心肌缺血损伤，抑制心肌肥厚，保护肝脏防止纤维化等。本文就miRNA-378在不同肿瘤、心脏及肝脏疾病中功能研究进展作一综述，为临床肿瘤及其他疾病的诊断和治疗提供依据。
1 miRNA-378家族 1.1 分子结构MicroRNA是含有茎环结构的miRNA前体，经过Dicer加工之后的一类长度约为22个核苷酸大小非编码单链小RNA分子[2-4]。目前研究将miR-378a-3p和miR-378a-5p统称为miR-378a，也是miR-378家族中被研究最多的一个分子。此外，miR-378家族包含的分子亚型多达10种，除miR-378a外，miR-378家族还有miR-378b、c、d、e、f、g、h、i和j。见表 1。
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表 1 miR-378家族分子成熟体序列(miRbase数据) |
miRNA-378通过不同机制在细胞增殖、分裂、凋亡和侵袭转移等过程中发挥重要作用。其作用机制为，在小RNA诱导沉默复合物(MIRISC)中，小RNA通过碱基互补配对将Argonaute(AGO)招募到特定的靶标位点；小RNA与靶基因碱基互补配对后AGO可在核内降解靶RNA；miRNA与靶位点完全互补(或者几乎完全互补)会导致靶mRNA的降解(在植物中比较常见)；与靶mRNA不完全互补的miRNA在蛋白质翻译水平上抑制其表达(哺乳动物中比较普遍)。目前，miR-378家族的功能研究主要集中在肿瘤、心脏疾病和肝脏疾病中，且研究主要集中在miR-378a，其他成员的研究目前还较少。见表 2。
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表 2 miR-378家族成员在各种疾病中的功能 |
miRNA-378家族在不同的肿瘤中功能发挥不一样，在结直肠癌、前列腺癌、胃癌、重在体腺瘤和胶质瘤等肿瘤中发挥抑癌作用。通过检测32例结直肠癌患者肿瘤组织与正常结肠组织中成熟miRNA的表达水平，发现85个下调的miRNAs中仅miR-378a和miR-145表达具有统计学意义，表明miR-378a和miR-145表达缺失是早期发现结直肠癌的潜在生物标志物[5]。Weng等[6]研究发现月桂酸可通过提高miR-378a水平来提高西妥昔单抗在KRAS/BRAF突变结直肠癌细胞中敏感性。miR-378a水平增加后，所有BRAF突变和50%的Kras突变的结直肠癌患者均恢复了对西妥昔单抗的敏感性。表明提高miR-378a的水平可以增强结直肠癌患者EGFR靶向治疗的敏感性。
miR-378a在前列腺癌中也发挥抗增殖作用，并证明miR-378a通过直接靶向调控MAPK1表达[7]。另外，转染miR-378a的前列腺癌细胞系LNCaP和PC-3M细胞集落形成率明显低于对照组。表明miR-378通过下调MAPK1抑制前列腺癌细胞的体外增殖。miR-378a的上调也能在胃癌细胞系中靶向抑制MAPK1的表达，进而抑制胃癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡、细胞周期进展和侵袭能力[8]。
Qiu等[9]研究表明垂体腺瘤组织中miR-378a显著下调，双荧光素酶报告基因测定法确定RNF31是miR-378a的靶标，直接靶向调控RNF31的表达。miR-378a通过抑制RNF31降低垂体腺瘤细胞增殖和迁移能力，发挥抑癌作用。
最新研究发现miR-378a通过抑制UHRF1的表达以影响髓质癌(MB)的增殖。Zhang等[10]通过qRT-PCR和免疫印迹实验发现MB组织中miR-378a的表达显著低于正常组织，并与UHRF1的表达呈负相关。
胶质瘤是一种常见的颅内恶性肿瘤，Shi等[11]证明miR-378a/IRG1轴可能是胶质瘤治疗的有效靶点，研究表明miR-378a通过靶向调控IRG1降低胶质瘤细胞细胞上皮-间质转化、侵袭的、转移以及肿瘤生长速率。
miR-378a在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤中发挥促癌作用。Eichner等[12]发现miR-378a在乳腺导管原位癌或其他转移的癌组织中均较正常组织显著上调。miR-378a-5p定位于PPARGC1b基因第一个内含子内，而PPARGC1b编码PGC-1β蛋白，是氧化能量代谢的转录调节器。PGC-1β伴侣蛋白ERRγ和GABPA均为miR-378a的靶分子[12]。在乳腺癌中，ERBB2通过调控miR-378a的表达抑制ERRγ和GABPA的表达，导致三羧酸循环基因表达降低，氧消耗减少，促进乳酸生成和细胞增殖，沃伯格效应转换促进乳腺癌进展[12]。
研究发现miR-378a在非小细胞肺癌患者中过表达[13]。另外，miR-378a可促进VEGF、MMP-2和MMP-9表达，miR-378a过表达促进肺癌A549细胞存活能力和侵袭能力。因此，miR-378a在促进肺癌转移中发挥重要作用。
Skrzypek等[14]发现miR-378a高表达促进裸鼠体内成瘤，研究进一步证实miR-378a与血红素氧合酶-1(HMOX1，促进肿瘤生长、血管生成和转移)存在相互作用，且这种相互作用与NSCLC进展和血管生成有密切关系，miR-378a降低HMOX1和p53的表达，同时增强MUC5AC、VEGF、IL-8和Ang-1的表达，促进血管生成。
卵巢癌细胞系相比正常卵巢上皮细胞中miR-378a的表达增加[15-17]。Chan等[15]通过癌症基因组图谱(TCGA)数据分析发现在卵巢癌细胞中过表达miR-378a改变了与血管生成(ALCAM、EHD1、ELK3、TLN1)，细胞凋亡(RPN2、HIPK3)和细胞周期调节(SWAP-70、LSM14A、RDX)相关的基因的表达，表明miR-378通过促进肿瘤细胞增殖和血管生成促进卵巢癌的进展。
miR-378a也参与黑色素瘤的发生和发展，Sun等[18]发现miR-378a在黑色素瘤中表达上调，并且增加其转移，侵袭性。Transwell、生物信息学分析和荧光素酶报告系统显示miR-378a可以通过抑制潜在靶点FOXN3和通过Wnt/β-连环蛋白途径来发挥作用。
2.2 miRNA-378a与心脏疾病 2.2.1 心肌缺血DH和TUNEL分析表明miR-378a的过表达可以废除心脏干细胞中电刺激诱导的细胞保护作用。另外，Fang等[19]研究发现miR-378a的过表达可靶向抑制凋亡标志物分子caspase-3的表达，减弱心肌缺血损伤，证明miR-378a可能是治疗心肌缺血的潜在靶点[20]。
2.2.2 心肌肥厚Ganesan等[21]研究发现miR-378a能够抑制心肌细胞肥大。miR-378a靶向调控GRB2，IGF1R，KSR1和MAPK1, 转染miR-378a影响小鼠心肌细胞的大小，能够阻止苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大。Yuan等[22]研究发现miR-378a可通过旁分泌机制抑制心肌纤维化。
2.3 miRNA-378a与肝脏疾病Hyun等[23]研究发现CCl4处理后小鼠肝脏中出现过量胶原纤维的沉积，证实CCl4诱导小鼠严重肝纤维化。miRNA微阵列和qRT-PCR证实CCl4处理后miR-378家族成员的表达降低，其中以miR-378a-3p最为明显。并进一步证明miR-378a-3p通过靶向Gli3抑制肝干细胞的活化。另外，Zhang等[24]证实了miR-378a直接靶向促进肝损伤和纤维化的强启动子，编码AMP活化蛋白的prkag2。因此，miR-378a在肝脏纤维化中发挥保护作用。
2.4 miRNA-378a与哮喘Peng等[25]研究发现，哮喘儿童较健康儿童外周血和肺组织中miR-378a的表达增加，CCK-8以及蛋白质印迹实验表明，miR-378a的过表达通过影响细胞周期促进平滑肌细胞的增殖以及凋亡，并增强平滑肌细胞中细胞外基质相关蛋白的表达，从而诱导哮喘的发生。
3 miRNA-378其他家族成员 3.1 miR-378b相较于正常组织, miR-378b在原发性骨肉瘤中下调，而在肺转移骨肉瘤中上调，这些结果表明miR-378b可能是骨肉瘤发生发展过程中必不可少的[26]。
微阵列分析表明，miR-378b的表达在细胞分化角质形成过程中显著增加。可以抑制细胞的增殖、迁移和角质细胞分化。荧光素酶基因分析表明miR-378b直接靶向NKX3.1[27]。低氧训练可以降低大鼠肝脏中miR-378b的表达，下调CTP1A，上调FAS/CPT1A蛋白的表达，最终减弱肥胖大鼠肝脏中脂肪酸线粒体氧化，从而提高高脂饮食诱导的肥胖大鼠的抗药性[28]。另外，miRNA-378b可以LH依赖的方式参与Leydig细胞类固醇激素的生物合成[29]。Benyeogor等[30]研究发现再感染后小鼠生殖道组织表达的miRNA-378b数量显著增多，这表明miRNA-378b在衣原体发病机制中发挥关键作用。
3.2 miR-378c多因素COXPH回归模型分析显示miR-642a和miR-378c表达与宫颈鳞癌的预后相关[31]。ATG12是miR-378的直接靶标[32]，miR-378c可能通过抑制ATG12而在宫颈癌中作为致癌基因发挥作用。随机森林生存分析发现头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中miR-378c显著下调，证明miR-378c是预后生存模型中的重要变量[33]。
Chaudhry等[34]通过对X射线照射过的人类细胞进行平行测序来监测miRNA转录组的全基因组表达变化，发现在IR暴露后8h诱导miR-378水平上调，表明miR-378c在受辐射细胞的转录后基因调控中发挥重要作用。
3.3 miR-378d 3.3.1 关节炎关于miR-378d的机制研究比较少，主要在于表达差异分析。RNA表达差异分析表明，关节炎[35]进展(未分化关节炎→类风湿性关节炎)与维持患者(未分化关节炎→未分化关节炎)相比，其单核细胞中miR-25-3p和miR-378d显著下调，提示miR-378d下调可能是关节炎进展的分子标志物[35]。
3.3.2 结肠炎微阵列平台差异miRNA谱分析发现与未发炎的黏膜相比miR-378d在结肠炎性黏膜中显著上调[36]。另外，miR-378d在结肠炎中发挥促炎作用[36]。
3.3.3 套细胞淋巴瘤(MCL)MCL表达异常microRNA分析显示，miRNAs(miR-18b、miR-92a和miR-378d)在两个队列中死于MCL的患者有显著的差异表达[37]。
3.4 miR-378i 3.4.1 IgA肾病研究表明免疫球蛋白A肾病患者尿液外泌体miR-378i显著高表达，提示可能是一种新型非侵入性生物标志物[38]。
3.4.2 肺结核Lin等[39]通过高通量测序法检测肺炎、肺结核和肺癌三种胸腔积液的miRNA表达谱。比较三组间miRNA的表达水平，发现miR-378i仅在肺结核组显著升高，提示miR-378i与肺结核密切相关。
3.4.3 孤立性黑色素瘤Latchana等[40]研究发现术前与术后血液样本中miR-378i等25种miRNA的有差异性表达，提示miR-378i作为黑素瘤的非侵袭性生物标志物。
3.4.4 糖尿病肾病糖尿病肾病中高葡萄糖在近端肾小管上皮细胞(PTEC)中上调miR-378i，而miR-378i下调其靶标Skp2，利用NGS和生物信息学分析，发现miR-378i与其下游靶标Skp2之间的相互作用调节糖尿病肾病的PTEC衰老[41]。
4 小结与展望MiR-378家族是一个比较庞大的家族，包含10个亚型，在肿瘤、心脏疾病、肝脏疾病、肾病、炎症中发挥重要的功能。目前对于miR-378a的研究比较深入，且主要集中在肿瘤领域研究，miR-378a在不同的肿瘤中通过调控不同分子的表达发挥不同作用，因此很难定义miR-378a为促癌或抑癌因子。如在胃癌、结直肠癌、前列腺癌、垂体腺瘤、黑色素瘤等肿瘤中发挥抑癌作用。而在乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌等肿瘤中发挥促癌作用。由于分化方向不同，不同肿瘤组织中发挥主要作用的分子表达水平是不同的，多项研究结果表明，同一miRNA分子在不同的肿瘤中调控不同的基因表达(癌基因，抑癌基因)表达，从而发挥不同甚至相反的结果。这也表明miRNA在体内不同器官组织中功能的复杂性，虽然miR-378a在不同肿瘤中发挥不同功能，但是多数研究都表明miR-378a在疾病中表达水平出现显著差异，因此，miR-378a表达差异在多种肿瘤中可作为潜在筛查标志物。除此之外miR-378a还能够抑制心肌肥厚、心肌缺血和肝纤维化中发挥重要作用，表明miR-378a在心脏保护中发挥重要的作用。因此，在肿瘤中如果考虑将miR-378a作为分子靶标检测和治疗的时候应进行更加深入的验证，以确保其安全性。
其他miR-378家族成员的功能也越来越受到关注，但是目前主要集中在非肿瘤疾病的研究，如炎症，肾病等。且大多数的研究只是分析其表达差异与疾病的关系，并没有深入的分子机制研究，随着研究的深入，miR-378家族在肿瘤中的功能将逐渐被揭露。
综上所述，目前对于miR-378家族的研究主要集中于miR-378a，针对肿瘤和心脏疾病的研究，其他miR-378亚型的研究还主要停留在疾病中表达情况，以及与疾病相关性的研究，而对于分子机制的研究还非常少，需要进一步进行深入研究。
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