Joubert综合征(Joubert syndrome，JS)是一种非常罕见的常染色体隐性遗传或X连锁遗传的疾病，由Joubert等^[1]在1969年首次报道。该病主要临床表现有肌张力减低、异常呼吸运动(发作性呼吸急促、呼吸暂停)、眼球运动异常(眼球震颤、斜视等)、共济失调和发育迟缓等，可伴有视网膜、肾脏、肝脏和骨骼等多脏器损害。主要病理特征是小脑蚓部发育不全或缺如，在影像学上形成特征性的表现：磨牙征及蝙蝠翼征、中线裂征、三角征^[2-3]。国外报道的发病率为1 :100000~1 :80000，因本病为罕见病，国内目前仅有个案报道，尚无发病率统计。本文对1例Joubert综合征患儿的临床资料进行分析，并对患儿及其父母进行相关基因测序分析，以提高临床医生对该疾病的临床及基因诊断认识。

患儿，男，汉族，1月12天，因“咳嗽1天余，发热10h”于2017年11月10日入院。

个人史及既往史：患儿系第1胎第1产，母孕期未定期产检，胎龄41周，经阴娩出，出生体重3.70kg，Apgar评分不详，生后因“生后呻吟、气促伴不哭、反应差、口吐泡沫17min”在当地医院住院治疗。

家族史：患儿父母均27岁，农民，非近亲婚配，身体健康，否认家族性遗传病史。

体格检查：T 37.2℃，P 150次/min，R 66次/min，体重4.75kg，身高59.5cm，头围39.8cm。反应可，呼吸急促。面色、口周无发绀。前囟平坦，大小2cm×2cm。眼球活动欠灵活，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。三凹征弱阳性。双肺呼吸音粗，吸气末闻及少许水泡音。心脏听诊及腹部查体无异常。双手、双足均为六指(趾)畸形(图 1a、1b)。四肢肌张力减低。

MRI表现：双侧大脑半球结构对称，脑灰白质对比正常，未见异常信号，胼胝体变小。小脑上脚增厚、延长，垂直于脑干，脑脚池增大，轴位呈现“磨牙征”(图 1c、图 1e)，小脑蚓部发育不良，双侧小脑半球间呈“中线裂征”(图 1d)，第四脑室形态不规则，呈“蝙蝠翼”状(图 1d)。双侧颞部脑外间隙增宽，中线结构居中。诊断意见:先天性脑发育异常，符合Joubert综合征MRI表现。

图 1

图 1 患儿多指趾畸形及MRI表现 注：图a、b示双手、双足均为六指/趾畸形；图c示MRI轴位示“磨牙征”(箭头)；图d示MRI轴位示双侧小脑半球间呈“中线裂征”(水平箭头)，第四脑室变形呈“蝙蝠翼征”(斜箭头)；图e示MRI矢状位示小脑上脚增粗，垂直于脑干，骑跨于第四脑室上部(箭头)。

胸片：双肺纹理增强，见散在点片状模糊影，支气管肺炎表现。

心脏彩超：先天性心脏病，主动脉缩窄，卵圆孔未闭。腹部B超：肝胆胰脾双肾未见异常。

肝肾功、心肌酶、血电解质、优生优育五项、甲状腺功能三项检查均无异常。血串联质谱检测：所测氨基酸及酰基肉碱无显著异常。尿串联质谱检测：所测有机酸未见异常。

分子遗传学检测结果显示，在患儿TCTN1基因，发现一个杂合病理性变异：TCTN1(12q24|NM_001082538.2)，外显子号：Exon9，cDNA水平：c.1063dupG，蛋白水平：p.(Val355fs)，该变异为移码变异，预计会使所编码蛋白质自第355位氨基酸Val开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止，所编码的蛋白质发生截短从而丧失其正常功能。该突变位点为首次报道，ESP6500siv-ALL、dbSNP147和千人基因组(1000g2015aug-ALL)数据库均未见收录。对患儿父母TCTN1(12q24|NM_001082538.2)基因的c.1063位点进行检测，患儿母亲检测到该位点的基因变异，患儿父亲未检测到(见图 2)。

图 2

图 2 患儿及其父母基因测序结果 注：箭头示患儿及其母亲在TCTN1基因检测到移码突变c.1063dupG(p.Val355fs)；患儿父亲未检测到该位点基因变异。

入院后给予抗感染、雾化、呼吸道管理等对症支持治疗，患儿于2017年11月18日好转出院，出院时患儿无咳喘，体温稳定，肺部听诊无干湿性啰音，但仍有阵发性呼吸急促，无皮肤发绀表现，肌张力减低。嘱患儿家长出院后长期儿童康复科随诊患儿生长发育等情况。

患儿5月龄时于我院心外科行主动脉缩窄矫正术；7月龄时仍竖颈不稳、不会翻身、不能扶坐，肌张力明显减低且逐渐加重，期间曾因“支气管肺炎”住院治疗3次，后因失去联系方式未再随访。

Joubert综合征主要病理特征是小脑蚓部发育不全或缺如，小脑和脑干核团发育异常，小脑上脚白质束、中央脑桥束、皮质延髓束交叉缺如。由于小脑蚓部发育不全或缺如、第四脑室变形、小脑上脚增宽，在MRI形成特征性的表现：中线裂征、蝙蝠翼征、三角征及磨牙征。绝大多数学者认为影像学上的“磨牙征”是诊断该病必须具备的^[4-5]，此外，临床表现有：1)婴儿期肌张力减低及后发展的共济失调；2)程度不等的发育迟缓或智力障碍；3)呼吸异常或眼部运动异常，“Joubert综合征”即可临床诊断，但呼吸异常往往随着年龄的增长而改善，并有可能完全恢复^[4]。除上述表现外，Joubert综合征常合并其他脏器损害，这类疾病被称为“Joubert相关疾病(JSRD)”，根据受累脏器不同，Brancati等^[4]将Joubert综合征分为6个临床亚型：单纯型JS、单纯型JS伴眼缺陷、单纯型JS伴肾脏缺陷、单纯型JS伴视网膜缺陷、单纯型JS伴肝脏缺陷、单纯型JS伴口面指畸形，此外，少数JS患者还合并有先天性心脏病、癫痫、巨结肠、内脏转位、脊柱侧弯、颅骨缺陷等。单纯型JS只发生在少数患者身上，多数患者往往合并其他脏器的异常^[6]，或部分患者在婴儿或幼儿期诊断为单纯型JS，但随着时间推移而逐渐出现其他脏器病变。因此，一旦对JS作出诊断，应进行全面的检查以评估是否有其他脏器的参与。本研究系1月余小婴儿，有肌张力减低、眼球运动障碍、阵发性呼吸急促及逐渐表现出的发育迟缓等临床表现，MRI呈典型的“磨牙征”表现，符合Joubert综合征的临床诊断标准，考虑为单纯型JS伴口面指畸形这一亚型。患儿还伴有先天性心脏病，JS患者中关于心脏异常的报道很少见。

Joubert综合征的生化及分子学基础尚不完全清楚，一般认为与原始纤毛的结构、功能缺陷有关，因此，被归类于“纤毛病”，目前有30余个致病基因被发现^[7]，本研究中检测到的TCTN1基因是已证实的JS致病基因。此病基因型与临床表型间的联系尚不完全清楚，每一个亚型对应不同的基因型，而一个基因突变可导致不同的亚型。据报道，AHI1基因突变常导致有视网膜缺损的JSRD，约占该亚型的20%左右^[8-9]；在合并肾脏缺陷这一表型中最常见的致病基因是NPHP1和RPGRIP1L^[10-13]；TMEM67基因常与肝脏受累有关^[14-15]；CC2D2A多与单纯型JS相关^[16]。关于基因TCTN1，目前没有发现与其对应的临床表型，但也有研究显示，TCTN1突变所致的JS患者中，均没有发现视网膜及肾脏病变^[17]。本研究中患儿除有典型JS表现外，同时合并有多指畸形、心脏发育畸形，这种临床表型在TCTN1基因所致的JS患者中鲜有报道。

Joubert综合征的临床症状从轻到重不等，如精神障碍从轻度到重度不等，视力可从正常到失明，有的可存活至老，有的在新生儿期即死亡，预后不一，但大部分患儿在新生儿期即因呼吸系统并发症而死亡。目前尚无特异性的治疗方法，但也有研究显示康复训练、中医针灸治疗有助于改善患儿临床症状^[18]。遗传咨询是该病管理的重要组成部分，一旦对新生儿做出诊断，应尽可能地明确其致病基因，再次妊娠时，早期即可行胎儿DNA检测进行产前诊断，对于未能明确致病基因者，可进行胎儿超声及MRI检测^[19]，尽可能早的在胎儿期做出诊断，减少JS患儿的出生。