结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是胃肠道中最常见的恶性肿瘤，也是全球第三大常见恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因^[1-2]。近二十年来，CRC在以美国为代表的发达国家发病率呈现出明显的下降，但在我国却逐渐升高^[3]。CRC常在疾病晚期被诊断出来，而且常伴有转移，与患者生存率呈负相关^[4-6]。CRC患者的生存率在很大程度上取决于临床分期，Ⅰ期肿瘤患者5年生存率为85%至90%，而Ⅳ期患者小于5%^[7]。在已扩散到邻近器官和淋巴结的癌症患者中，存活率降低至68%，而远处转移患者的存活率降低至10%，发生转移的CRC患者预后往往较差^[8]。通常，手术切除是治疗CRC的主要方法，但对发生局部侵袭或转移的患者治疗效果有限^[9]。因此，了解疾病进展和预后分子标志物对于改善CRC的治疗和提高生存率非常重要。Syndecans是与CRC发生发展相关的重要分子，本文主要就近年来Syndecans在CRC发生发展中的作用研究进展进行综述。

Syndecans是细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，由一条糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAC)链与核心蛋白通过共价键连接构成。根据在人体中的组成不同GAC可分为7种类型，在Syndecans中与核心蛋白相连接的大多为硫酸肝素型，硫酸肝素与胞外配体亲和力高。Syndecans的核心蛋白为单链结构的Ⅰ型跨膜蛋白，由N-末端功能区、疏水跨膜区及胞内C-末端构成。在β-N-乙酰葡胺转移酶Ⅰ的催化下，硫酸肝素与核心蛋白结构中的丝氨酸部位结合，将N-乙酰葡胺分子转移到底物中，完成硫酸肝素的合成，参与Syndecans分子与配体结合活性的调节。

Syndecans由4个跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖成员组成，即Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3、Syndecan-4，在多种细胞功能中起细胞表面黏附受体的作用^[10]。Syndecans具有不同的组织分布。Syndecan-1在上皮细胞和骨髓瘤细胞中表达，Syndecan-2在间充质细胞和内皮细胞中表达，Syndecan-3主要在神经嵴细胞中表达，而Syndecan-4是唯一普遍分布的Syndecans家族成员^[11]。

Syndecans是具有生物功能的多效分子，通过硫酸肝素与胞外配体连接，在许多生理及病理过程中发挥重要作用。Syndecans与生长因子结合可调节生长因子活性。如Syndecans与FGF结合，可调节细胞增生、血管生成及损伤修复等生命活动。Syndecans与Ⅰ型胶原及细胞骨架结合，可加强细胞与细胞间质黏附作用。Syndecans可通过硫酸肝素与细胞表面黏附分子相连，调节细胞之间的黏附作用。总之，Syndecans通过和可溶性配体的结合调节细胞黏附、迁移、细胞骨架和基因表达，是在癌细胞中被不同调节的关键分子。

Syndecans表达或缺失与CRC的预后不良相关。在CRC中，Syndecan-1和Syndecan-4表达下调，而Syndecan-2表达上调，Syndecan-3表达水平与CRC的关系尚未见报道。

Syndecan-1在正常上皮细胞中高表达，并且表达的丧失与肿瘤的发生和进展有关，上皮Syndecan-1缺失破坏细胞-细胞和细胞-细胞外基质黏附，促使癌细胞生长、迁移和传播，从而导致患者预后不良^[12-13]。一些研究发现与正常结直肠组织相比，CRC组织中的Syndecan-1表达较低^[14]，且与分化差的CRC相比，高分化和中分化的CRC中的Syndecan-1表达更高。这表明，上皮细胞中Syndecan-1表达的丧失与CRC发展及组织学分级相关。许多研究表明，Syndecan-1在多种类型的癌症中具有预后价值，如肝细胞癌和肺癌等^[15]。但CRC中Syndecan-1表达水平与预后之间的关系存在争议。日本的一项研究表明，上皮Syndecan-1的低表达与CRC的不良临床结果显著相关^[16]，但芬兰和美国的两项研究表明，上皮Syndecan-1的低表达与CRC的存活率无显著相关性^{[14, 17]}。值得注意的是，Syndecan-1作为CRC预后标志物的研究是在不同大陆的不同国家进行的。因此，诸多因素如环境、遗传变异和种族等都可能影响Syndecan-1在CRC进展和转移中的预后价值，这也是导致在不同的国家和地区Syndecan-1的表达水平与CRC的预后之间的关系存在不同的原因。

Syndecan-2蛋白是参与细胞增殖、迁移和细胞与基质之间相互作用的完整膜蛋白。CRC肿瘤样本的DNA微阵列分析显示，无论癌症处于什么阶段，Syndecan-2甲基化率均高达约95%；使用131例CRC患者和125例健康受试者血液进行的临床实验进一步显示，在CRC中Syndecan-2甲基化的敏感性和特异性分别为87.0%和95.2%^[18]。Han等^[19]通过线性靶点富集-定量甲基化特异性实时PCR方法，对所有阶段的CRC患者和接受结肠镜检查的无症状患者的粪便样本中衍生DNA中异常的Syndecan-2甲基化进行测量，发现粪便DNA中Syndecan-2甲基化的存在都与CRC的发生显著相关。这些数据表明Syndecan-2因其高灵敏度和特异性以及低成本，可作为早期CRC检测的潜在标志物。Park等^[20]证明与正常结直肠细胞相比，CRC细胞中的Syndecan-2 mRNA水平增加，可诱导G0 / G1细胞周期停滞，同时伴随p21、p27和p53表达的增加。在CRC中，Syndecan-2在CRC细胞黏附于ECM上起关键作用，调节CRC细胞的增殖和致瘤活性^[20]。目前已经确定，Syndecan-2的胞外结构域与纤连蛋白相互作用。在CRC中，癌细胞与纤连蛋白之间的接触增强了Syndecan-2的表达，促进了高转移性肿瘤细胞的迁移行为^[21]。这种动态相互作用可能是CRC细胞发生转移的潜在机制。还有研究表明，Syndecan-2的过表达通过Tiam1介导的Rac活化增强了Caco-2和HCT116细胞的迁移和侵袭，Rac是参与细胞接触调节的GTP酶家族成员^[22]。已经报道了在HT29细胞中，Syndecan-2过表达促进了E-钙粘蛋白脱落到条件培养基中^[23]。E-钙粘蛋白的脱落破坏细胞-细胞黏附并诱导细胞经历形成成纤维细胞样表型的形态学变化，诱导CRC细胞中的上皮-间充质转化。

Syndecan-3主要在神经组织和发达的肌肉骨骼组织中表达。与其它Syndecans家族成员相比，关于Syndecan-3功能研究相对较少，尤其是其在CRC中的功能。已有研究表明，Syndecan-3在肾细胞癌中高表达且高表达与肾细胞癌患者的不良生存率有关^[24]。Syndecan-3的过表达可能与胰腺癌的神经周围侵袭和生存期较短有关^[25]。Syndecan-3在肿瘤基质血管中强表达并在肿瘤血管生成中发挥关键作用，此外，Syndecan-3介导的信号通路可能导致前列腺癌细胞迁移、侵袭和转移^[25]。这些发现表明Syndecan-3表达水平也可能与CRC进展相关。

Syndecan-4主要参与细胞骨架和膜的重组以及黏着斑的形成，抑制细胞迁移和肿瘤活动^[26]。Syndecan-4可诱导CRC细胞中Erb-B2和Erb-B3表达促进细胞增殖^[27]。Erb-B2和Erb-B3属于EGF受体家族，家族成员可以彼此形成同源二聚体或异二聚体，并且可以根据复合物中存在的受体结合影响不同的配体。由Erb-B2和Erb-B3形成的异二聚体是最有效的。在EGF受体抑制性抗体存在的条件下培养细胞也能抑制细胞增殖，这表明EGF受体对CRC细胞增殖非常重要。有研究表明在CRC细胞中，Syndecan-4的mRNA表达显著降低，促进肿瘤进展^[28]。

综上所述，Syndecans参与体内多种代谢过程，与CRC的发生发展密切相关。这不仅可以让我们从基因调控方面理解CRC的发生发展，而且为我们提供了CRC预防和治疗的新靶点。例如，Syndecan-2是CRC诊断的关键分子，可在血液中检测，因此Syndecan-2血液水平的变化可用作疾病的生物标志物。Syndecans参与CRC的很多阶段，包括细胞增殖、转移和血管生成，在CRC临床前研究以及研制潜在靶向剂中具有重要作用。因此，探索涉及Syndecans的尚未知的复杂分子事件对更加准确有效地预防与诊治CRC具有重大意义。