食管癌和胃癌是消化系统常见的两种恶性肿瘤。根据GLOBOCAN的最新统计数据,2018年全球胃癌新发病例约103.3万,死亡病例约78.3万,分别位于恶性肿瘤发病率的第5位、死亡率的第3位;食管癌新发病例约57万,死亡病例约50.1万,分别居恶性肿瘤发病率的第8位、死亡率第7位[1]。2018年我国胃癌新发病例约45.6万,死亡病例约39.0万,在恶性肿瘤发病和死均位于第2位[2]。2018年我国食管癌新发病例约30.7万,死亡病例约28.3万,分别居恶性肿瘤发病率的第5位、死亡率第4位[1]。从数据分析,食管癌和胃癌是在我国呈高发态势,疾病负担严重,是恶性肿瘤防治的重点。食管癌和胃癌的发生均是基因与环境因素共同作用的结果,但二者具体发病机制至今均尚未完全阐明,仍需进一步深入探索和研究。近年来,随着基因与肿瘤关系研究的深入,人们发现鼠双微体基因2(Murine Doubleminute 2,MDM2)基因对癌症的发生、发展和转移有一定的关系[3-4]。根据报道,有研究认为MDM2基因多态性与食管癌、胃癌的易感性有关联,也有研究认为MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性无关联[5-9]。基于此,为了进一步了解MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性的关系,本研究拟运用Meta分析对过去的研究结果进行综合的定量评价,探讨MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性的关系。
1 对象与方法 1.1 对象有关MDM2基因多态性与食管癌或胃癌关系的所有病例对照研究设计类型的文章。
1.1.1 纳入标准1) 病例必须是经医院临床病理确诊的食管癌或胃癌患者;2)文章研究内容为MDM2基因与食管癌或胃癌易感性相关性研究;3)研究的类型是病例对照研究;4)研究中有位点基因的分型以及对应的频数分布。5)NOS评分≥5分的文章纳入;6)若多篇文献重复或相同,选取最近或NOS评分较高的文章。
1.1.2 排除标准1) 综述性文章;2)文中没有明确食管癌或胃癌的诊断标准;3)文章研究内容无位点基因的分型以及对应的频数分布;4)研究类型非病例对照研究;5)动物实验和体外实验等不是以人类为对象的研究。
1.2 方法 1.2.1 检索方法MDM2基因是在1992年才在人类染色体上克隆成功[10]。关于该基因和食管癌及胃癌关系的研究从2005年开始有报道,故检索出的文献起止时间是2005年到2018年。用计算机检索Pubmed、Embase、中国知网、万方、维普等相关文献。英文检索词为“MDM2 gene or MDM2”,“Esophageal squamous cell carcinoma or Oesophageal”,“Gastric or Early gastric carcinoma”。中文检索词包括“鼠双微体基因2或MDM2”“食管癌”“胃癌或早期胃癌”。英文检索策略:为(“MDM2 gene”OR “murine double minute 2”) AND(“esophageal squamous cell carcinoma” OR“gastric” OR“stomach” OR“gastrointestinal”) AND (“carcinoma”OR“cancer”OR“tumor”OR“neoplasm”OR“adenocarcinoma”);中文检索策略为(“MDM2基因”或“鼠双微体基因2”或“MDM2基因多态性”)且(“食管癌”或“食管鳞癌”或“胃癌”或“胃贲门癌”或“早期胃癌”)。
1.2.2 文献筛选严格按照明确的纳入和剔除标准从检索出的文献中筛选,包括研究对象(确诊的食管癌、胃癌患者)、设计类型(病例对照研究)、基因多态性(MDM2基因)、样本大小、文献发表时间(2018年3月以前发表的所有相关文献)。
1.2.3 资料提取在对文献筛选纳入后,对研究内容(MDM2基因多态性)进行提取。提取出文章的作者,作者所在国家,文章发表年份,研究人群中病例组与对照组的TT、TG、GG例数并列表归纳。
1.2.4 资料的质量评价按照病例-对照研究的NOS评价标准[11]。主要的评价标准有:1)病例的代表性(1分);2)在病例的诊断中有明确临床诊断(1分);3)选择的对照代表性(1分);4)对照的确定(1分);5)设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性(主要是控制混杂因数)(1分);6)采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素(2分);7)基因检测是否准确(1分);8)一般情况是否充分(1分);9)样本量的大小(1分)。
1.3 统计学方法运用Stata12.0软件进行统计学分析,绘制森林图及漏斗图,得出其OR值及95%CI和P值。
2 结果 2.1 文献的筛选纳入结果共获得文献292篇,依据纳入和排除标准最终纳入16篇病例对照研究(图 1),其中包括7篇食管癌和9篇胃癌的病例对照研究。食管癌患者2206例,对照组3327例。胃癌患者(包括早期胃癌)4011例,对照组4425例。纳入文献的一般特征见表 1。
与GG基因型相比,MDM2 TT+TG基因型能够降低食管癌和胃癌总的易感性风险,OR=0.73,95%CI为(0.59,0.91)。见图 2。
Meta分析结果显示,与GG基因型相比,MDM2 TT基因型能够降低食管癌易感性的风险:TT vs GG,OR=0.79,95%CI为(0.68,0.93),详见图 3A;TG基因型与食管癌易感性的关联无统计学意义:TG vs GG,OR=0.74,95%CI为(0.48,1.14),详见图 3B。与TG基因型相比,MDM2 TT基因型与食管癌易感性的关联无统计学意义:TT vs TG,OR=1.01,95%CI为(0.80,1.27)。见图 3C。
Meta分析结果显示,与GG基因型相比,MDM2 TT、TG基因型均能降低胃癌易感性的风险:TT vs GG,OR=0.52,95%CI(0.38,0.72),见图 4A;TG vs GG,OR=0.62,95%CI(0.50,0.75),见图 4B。与TG基因型相比,MDM2 TT基因型与胃癌易感性的关联无统计学意义:TT vs TG,OR=0.85,95%CI为(0.67,1.08)。见图 4C。
除食管癌TT vs GG组,MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性各组存在异质性。因食管癌纳入文献较少,所以未对其异质性做亚组分析。根据文献所在国家地区分为中国和其他地区两个亚组。中国组,与GG基因型相比,MDM2 TT+TG基因型和胃癌易感性风险无统计学关联OR=0.70,95%CI为(0.48,1.04);其他地区,MDM2 TT+TG基因型能够降低胃癌易感性风险,OR=0.50,95%CI为(0.30,0.84)。见表 2,图 5。
将显性基因型(TT+TG)模型与胃癌/食管癌的Meta分析结果绘制漏斗图,图形基本左右对称,说明不存在明显的发表偏倚。见图 6。
在逐一剔除了样本基因位点例数少的文献[16, 18, 22, 26]后,MDM2基因多态性(TT+TG vs GG)与食管癌和胃癌的易感性的关联结果无明显改变。
3 讨论食管癌和胃癌是中国居民高发的恶性肿瘤,为了探讨其遗传学上的致病机制,本研究采用Meta分析来研究相关基因与食管癌、胃癌易感性的关系。共纳入16篇文献,在这些文献中,关于MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性的关系研究结果并不完全一致,但经Meta分析后显示2种遗传模型(TT vs GG、TG vs GG)与食管癌、胃癌的易感性有关,而TT vs TG遗传模型中显示TT和TG基因型与食管癌、胃癌的易感性无差别。在MDM2显性基因(TT+TG vs GG)模型与食管癌、胃癌的易感性显著相关联。
人类MDM2位于细胞核内,在人类第12条染色体长臂(12q13~l4)上,因mRNA的不同剪切转录形成了多种相对分子质量不同的变异体,如p57、p64、p85、p90等[5-9]。MDM2能抑制p53的转录激活,MDM2的转录产物也对p53有调节作用[28]。MDM2作为一种癌基因其生物学功能是能够增强细胞的活力,使细胞存活的时间延长,促进细胞的繁殖以及肿瘤细胞的生长。此外,有研究发现MDM2也可不依赖p53直接致癌[3]。通过对MDM2基因转录形成各种变异体的研究,发现MDM2基因的多样性能够促进肿瘤的发生和发展[5]。MDM2基因与多种癌症有着密切关联[27],经Meta分析,本研究进一步表明了MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性有关。
本研究严格按照纳入排除标准选择文献,最终纳入的文献均为质量较高的病例对照研究且有明确的研究位点基因的分型以及对应的频数分布。本研究纳入文献通过NOS评分均≥8分。在本研究中,分析了显性基因型与隐性基因型对食管癌、胃癌易感性的关联关系,并通过野生纯合子(TT)基因型和变异杂合子(TG)基因型总和与变异纯合子(GG)基因型的进一步比较得出结论。本研究中,虽然纳入文章的研究结果存在着异质性,但是得出的漏斗图未发现显著的差异,对文献做敏感性分析结果也无明显差异,所以该文章具有一定的可信度。但本研究中也存在一定的局限性:首先,在搜集文章时只选择了中文和英文已经发表的文章,未纳入其他语种文献,会在一定程度上影响分析结果;其次,本研究所纳入的文献中有些病例组和对照组人数较少,使得结果的可信度降低。
综上所述,MDM2显性基因(TT、TG)使人群食管癌、胃癌的易感性降低,对人群有保护作用。今后可以进行多中心、大样本、同质性好的随访研究来进一步明确MDM2基因多态性与食管癌、胃癌易感性的关联以及MDM2基因多态性在食管癌、胃癌的发生转移机制中的作用,为食管癌、胃癌的高危人群鉴定及早期诊断提供依据。
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