随着人口老龄化的进展，全球痴呆患者逐渐增加，预计将来会给家庭、社会带来巨大的精神和财产负担^[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的痴呆类型，其发病机制至今尚未完全明确, 病理表现主要以β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)及大量神经元死亡为特征，该病的特点为起病隐匿、病情逐渐进展且不可逆。AD的诊断方法多样，但由于PET检查价格昂贵，而且Aβ、tau等生物标志物检测目前还未广泛应用于临床，所以目前诊断AD主要依靠病史、临床表现、神经心理测试，因此大多数患者在疾病早期未得到正规诊治。MicroRNAs，是长约22个核苷酸的非编码单链小RNA，是基因表达的重要调控因子，丰富表达于中枢神经系统，并可借助外泌体等跨越血脑屏障释放到外周血, 结合蛋白稳定存在于外周血。随着高通量测序技术的发展，miRNA的表达及功能分析被广泛研究，AD患者miRNA表达谱可能有特异的改变。以外周血为检测样本，具有易采集、易检测、创伤小的特点，并且可以针对老年人群进行大批量筛查，所以miRNA有望成为AD早期诊断的生物学标志物。研究表明，miRNA通过靶向负调控基因表达，参与tau蛋白磷酸化、BACE1、APP蛋白表达、细胞凋亡、突触丢失、炎症反应等与AD有关的过程，因此miRNA亦可能成为治疗AD的靶点。

MicroRNA，是长约22个核苷酸的一组非编码单链小RNA，它不编码蛋白质合成，通过与靶基因的3'非翻译区(UTR)结合来调控蛋白表达，具有高度保守性，其调控系统复杂，一个miRNA可靶向抑制多个基因表达，1个基因可被多个miRNA调控。MicroRNA参与细胞发育、增殖、分化、发育、代谢、感染、免疫、细胞凋亡、器官生物发生等过程^[2]及癌症^[3]、老年退行性疾病^[4]等疾病。

MicroRNA-107与神经退行性疾病密切相关。Wang等^[5]研究发现，miR-107在AD颞叶皮质及海马中表达下降，BACE1为miR-107的靶基因, 且是Aβ产生的重要基因，随着AD的进展，miR-107水平逐渐下降，BACE1蛋白水平逐渐增加，所以miR-107可能是通过调节BACE1基因表达加速疾病进展。因此，miR-107的表达水平可能成为监测病情进展的生物学标志物，还有可能通过提升脑内miR-107水平或者降低BACE1蛋白表达来延缓疾病的进展，成为治疗AD的靶点之一。曾庆宏^[6]、Nelson^[7]等亦发现miR-107分别在血清及脑皮质表达下调。Huang等^[8]研究表明，经脑室内注射β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)诱导的AD小鼠，miRNA-107表达下调，并且出现小鼠空间记忆障碍、海马CA1区锥体细胞丢失以及长时程增强(LTP)损伤，而miR-107模拟物逆转了上述损伤过程, 此外，还降低了Aβ水平，诱导增加Aβ1-42和tau蛋白磷酸化水平。重要的是, 脑室注入Aβ1-42降低了脑源性神经营养因子水平及降低酪氨酸受体激酶B和蛋白激酶B的磷酸化，而这些变化均可被miR-107模拟物治疗逆转。因此，miR-107模拟物可能在改善AD患者空间记忆障碍等方面起作用。细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)，在哺乳动物中广泛表达，其放松管制与AD有关^[9]。细胞周期蛋白依赖性激酶5调节亚基1(CDK5R1)编码p35，p25为截短形式的p35, 小鼠p25的过表达引起CDK5过度活化，导致tau和APP蛋白的过度磷酸化；基因敲除CDK5，野生小鼠tau磷酸化水平减轻^[10]。因此, CDK5可能参与tau蛋白过度磷酸化致AD发病。研究表明，miR-15/107在AD海马和颞叶皮层表达减少，miR-15/107可调控CDK5R1/p35的水平，增强CDK5的活性，导致tau蛋白磷酸化增加，且miR-15/107表达降低可调节BACE1基因表达增加，进而促使AD的发生^[11]。AD患者脑中存在Cofilin-actin棒状结构^[12]，但具体机制尚不明确。Yao等^[13]为明确棒状结构形成的机制，发现AD小鼠模型中，miR-107可靶向抑制cofilin表达，降低miR-107可提高cofilin蛋白水平，有活性的cofilin过表达可诱导cofilin-actin棒的形成，此过程可能与AD有关。血脑屏障和内皮细胞功能障碍的破坏与淀粉样蛋白(amyloid-beta, Aβ)的沉积有关，是AD的主要病理特征。内皮素-1(endophilin-1)，是一种多功能蛋白，其过表达可增加血脑屏障通透性^[14]，Liu等^[14]研究表明，miR-107在血脑屏障模型的人脑微血管内皮细胞(ECs)中内源性表达，而在Aβ预培养的ECs中显著下调。Aβ能破坏血脑屏障的完整性、增加血脑屏障的通透性并且抑制内皮细胞(endocells, ECs)活力。miR-107过表达在很大程度上消除了Aβ诱导的血脑屏障破坏和内皮细胞功能障碍，这与靶向调endophilin-1有关，因此，认为miR-107的过表达可以预防Aβ诱导的血脑屏障破坏和内皮细胞功能障碍。综上，miR-107可能通过调节BACE1蛋白、β-淀粉样蛋白、tau蛋白磷酸化、血脑屏障的破坏等过程参与AD的发生、发展。

MicroRNA-124丰富表达于中枢神经系统，小鼠、果蝇及人类的miR-124表达及功能分析被广泛研究。Lukiw等^[15]发现，miR-124在胎儿海马组织中大量表达，在老年AD患者与同龄正常组对照发现miR-124呈下降趋势，但无统计学差异。Smith等^[16]认为miR-124在AD患者脑内被下调。Kong等^[17]研究表明，miR-124在AD果蝇显著下调，此外，RNA干扰降低了AD果蝇的Delta表达，延长了果蝇的寿命，改善了AD果蝇的学习缺陷，抑制Notch也可减轻AD表型，因此，miR-124可能通过调控Notch/Delta通路表达参与AD发病。miR-124调控Notch/Delta通路有可能成为治疗AD的方向，以达到改善学习能力、减轻症状、延长寿命的目的。Fang等^[18]研究发现miR-124可能通过调控BACE1基因参与细胞凋亡导致AD的发生。An等^[19]为明确miR-124有关AD中的发病机制，研究发现AD患者miR-124表达降低，而BACE1蛋白表达显著升高。体外研究中，miR-124可直接结合BACE1 mRNA的3’UTR，分别用miR-124模拟物、抑制物处理后BACE1 mRNA和蛋白分别为显著下调和显著升高，因此，miR-124可通过靶向调节BACE1蛋白参与AD发病。CDK5的异常激活由钙蛋白酶(CAPN)诱导的p35裂解成p25介导。Zhou等^[20]研究表明，AD中下调的miR-124-3p的可靶向结合CAPN1 mRNA的3’UTR，在体外，转染miR-124-3p使CAPN1蛋白降低，p35切割成p25，并且出现剂量相关的细胞凋亡。将表达miR-124-3p的腺相关病毒颅内注射到AD小鼠，Aβ沉积显著减少，并且小鼠记忆和认知显著改善。因此增加miR-124-3p有可能通过靶向调控CAPNA以达到改善AD患者记忆及认知的目的，为AD治疗提供新靶点。突触性丢失是AD的早期病理事件，但具体分子机制不明确。Wang等^[21]研究认为，在大脑不同区域miRNA表达可能不同，AD患者、小鼠的皮质、海马miR-124表达显著增加，但结果与其他研究不同，分析可能与体外研究及不同AD细胞模型有关。PTPN1参与了海马突触的形成，miR-124可靶向调控PTPN1，AD小鼠miR-124的过表达或沉默PTPN1表达导致现突触传递障碍和记忆缺陷，但若重建miR-124/PTPN1通路，则可以逆转上述过程。因此，miRNA-124/PTPN1可能是AD发病中突触障碍及记忆缺陷的重要途径，可能成为AD治疗的靶点之一。综上，miR-124在体内、体外甚至脑内不同区域的表达可能不尽相同，miR-124亦可能参与AD发病的多个过程，但研究结果需要改进以及进一步阐明。

MicroRNA-125的差异表达被广泛研究。Ma等^[22]研究表明，AD、MCI患者脑组织miRNA-125b显著升高，miRNA-125b的过表达可促进细胞凋亡。转录因子叉头框Q1(FOXQ1)是miRNA-125b的靶基因，miRNA-125b通过调控FOXQ1表达，增加CDK5和p35/25的活性，使tau蛋白磷酸化增加，从而促进AD发生。Jin等^[23]研究表明，AD患者较正常对照者的miRNA-125b表达显著增加。在体外模型中，125b过表达导致炎症反应及氧化应激，促进细胞凋亡。另外，miR-125b靶向抑制鞘氨醇激酶1(SphK1)表达，显著促进APP、BACE1的表达，从而增加β-淀粉样蛋白的产生，导致AD发病。Banzhaf-Strathmann等^[24]研究发现，AD患者miR-125b异常表达，初代神经元中过表达的miR-125b导致p35、cdk5、p44/42-MAPK信号上调以及tau蛋白过度磷酸化，DUSP6和PPP1CA的磷酸酶和抗凋亡因子Bcl-W作为miR-125b的直接靶点，亦被下调。抑制miR-125b则降低了tau磷酸化和激酶表达/活性。若在小鼠海马区注射miR-125b则会损害联想学习，并伴有Bcl-W、DUSP6和PPP1CA的下调，导致tau蛋白磷酸化增加, 因此，抗miR-125b可能对于AD有治疗意义。综上，miR-125b可从Aβ产生、tau蛋白磷酸化等过程参与AD发病。

MicroRNA-146a富含于脑内, AD小鼠和患者脑细胞发现miR-146a的表达异常升高^[25-26]。研究表明，miR-146a在人类新皮质及边缘系统显著表达，并且会随着AD的严重程度增加而显著增加^[26]。Wang等^[4]发现AD细胞模型的LRP2表达显著下降，抑制LRP2表达，Aβ1-42对细胞的毒性增加，细胞凋亡明显增加；过表达LRP2，Aβ1-42对细胞的毒性减弱，细胞凋亡减少；过表达的miRNA-146a负调控Lrp2表达，使丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)磷酸化增加，caspase3激活减少，导致细胞凋亡。所以miRNA-146a可能通过Lrp2 / Akt途径诱导细胞凋亡参与AD发病。因此，抑制AD患者脑内miRNA-146a的水平可能成为治疗的AD的一个突破点，但仍需大量体内实验加以验证。补体因子H(CFH)是大脑炎症反应的重要抑制因子，Lukiw等^[25]研究表明，NF-kappab敏感的miR-146a介导的CFH基因表达调控可能在一定程度上调控AD大脑和应激性AD HN细胞模型中的炎症反应，因此说明抗miRNA具有对抗病理性炎症信号的有效治疗策略的潜力。TSPAN12是miR-146靶标之一，过表达的miR-146a抑制TSPAN12蛋白表达，促进βAPP产生更多的Aβ42, 从而促进AD发生^[25]。MiR-146a的另一靶标是IRAK-1(白细胞介素受体相关的激酶)，是T L R /I L-1R信号的重要组成部分，在大脑的促炎症反应过程中发挥重要作用^[27]。Wang等^[28]研究表明，ROCK1是microRNA-146a的靶基因，在细胞模型，microRNA-146a的过度表达显著抑制ROCK1蛋白表达，引起tau蛋白过度磷酸化。通过转染ROCK1 siRNA后，ROCK1蛋白水平显着下降，且Ser380/Thr382 / Thr383 PTEN磷酸化减少，Ser396 tau磷酸化增加。在小鼠模型中，给予AD小鼠microRNA146a特异性抑制剂，发现海马区的ROCK1蛋白水平升高，tau磷酸化减少，而且，AD小鼠的记忆功能部分恢复。因此，细胞模型及小鼠模型均证实microRNA-146a过表达可导致tau过度磷酸化，抑制miRNA146a可能为AD治疗带来可能，但仍需大量体内实验。综上，miRNA146a可通过靶向调节蛋白表达，参与炎症反应、细胞凋亡、tau磷酸化等多种过程，介导AD的发病。

MicroRNA在转录后水平的调控功能在机体功能中发挥重要作用。随着高通量技术的发展，miRNA的差异表达及功能分析成为研究热点，通过特异改变的miRNA表达谱的发现，miRNA可能成为AD早期诊断的生物学标志物。而且，在疾病不同阶段miRNA表达谱会发生显著变化，miRNA亦有可能成为监测疾病病情严重程度和判断预后的指标。MiRNA靶向抑制多种蛋白质的翻译及表达，几乎参与所有生理过程，与神经退行性疾病及癌症等多种疾病的发生、发展密切相关，miRNA可能成为退行性疾病、癌症等疾病的治疗靶点。但是，miRNA研究又有一些问题，关于miRNA表达谱的研究，目前很多停留在生物信息学分析层面上，缺乏大量生物学证据，而且多局限在细胞和动物实验，缺少体内研究和大型队列研究，因此，很多研究结果有一定的局限性。此外，miRNA与AD有关的特异表达、机制、功能等问题还有待于进一步研究。