甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia, MMA)是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病，由于缺乏甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MCM)及其辅因子维生素B12，导致甲基丙二酸等中间代谢产物在体内堆积的一类有机酸血症^[1]。该疾病在临床上较罕见，据统计全球MMA的发病率1:25×10⁴~1:4.8×10^4[2]。按起病年龄可分为早发型(≤1岁)和迟发型(＞1岁)两种类型，迟发型可在任何年龄出现，起病隐匿，临床表现复杂多样无特异性，漏诊、误诊率较高，可致多系统器官受损^[3]。本文回顾性分析1例以情感障碍为首发症状的迟发型MMA患者的诊疗过程，并复习相关文献，帮助提高临床医生对该疾病的认识，以便及早识别该疾病，减少病人的痛苦，改善预后。

1 病例资料

患者女性，27岁，既往患有“双相情感障碍”10年，近1年未治疗，表现基本正常。本次因“兴奋、话多、行为紊乱1周”于2018年6月2日入济宁市精神病防治院精神科住院治疗。

现病史：患者入院前1周自觉高兴，精力旺盛，认为自己能力强、本事大，到处逛街，乱花钱，穿衣打扮花哨，有时举止轻浮，爱管闲事，家人劝阻时发脾气扔东西，在家难以管理。睡眠需求明显减少，饮食、二便均正常。

患者住院第10天，表现情绪稳定，言语活动减少，不再吹嘘，并且白天睡眠增多，第15天患者开始变得接触被动，表情呆板，思维联想迟缓，生活被动懒散，个人卫生不知料理，意志活动减退，整日趴在桌子上睡觉，有时诉下肢无力发软，走路不稳，考虑患者转为抑郁相。第24日发现患者尿裤子，症状仍以精神抑制为主，颅脑MRI显示脑沟裂及室池较宽，请神经内科医师会诊，查体无阳性体征。第30天患者开始出现大小便失禁，噎食，动作笨拙，行走困难，问话多不答，生活难以自理，查体见患者口周皮肤有疱疹，余无异常。考虑可能为器质性病变，由于本院医疗水平有限，建议到上级综合医院进一步诊疗，于2018年7月13日转诊于山东省立医院住院治疗。

既往史:患“双相情感障碍”10年，近1年来未服药治疗，表现正常。否认有肝炎、结核等传染病史，否认有冠心病、高血压等病史，预防接种随当地，无食物、药物过敏史。

个人史:母孕期正常，足月顺产，自幼发育良好，适龄上学，成绩一般，初中文化。务农，劳动能力可。无烟酒等不良嗜好，无精神活性物质使用史。

婚育史:月经规律，无痛经史，末次月经不详。已婚，夫妻关系良好，育1子。配偶及孩子身体健康。

家族史:否认两系三代中有精神异常者。否认其他遗传病。

体格检查：2018年6月2日体格检查无明显异常。2018年7月13日神经系统检查：患者平卧位，神志不清，烦躁，言语模糊。颈项强直，双侧瞳孔等大等圆，d＝3.5mm，双侧对光反射灵敏，眼球动度可，无震颤。四肢肌力5级，肌张力()，双侧肢体腱反射等叩(++)，指鼻试验、跟膝胫试验、轮替试验、感觉试验不能配合。双侧巴氏征可疑阳性，脑膜刺激征阴性。

精神检查：意识清，接触主动，态度热情，检查、治疗及护理合作，生活自理能力可，无时间、地点、人物定向力障碍，无自我意识障碍。未引出明确的感知觉异常及感知障碍综合征。思维奔逸，自觉聪明，脑子灵活。未查妄想及其他病理性信念。情感高涨，言语活动增多，精力旺盛，注意力随境转移，记忆力、智能一般。意志活动病理性增强，否认有病，无自知力。

2 辅助检查

1) 躁狂量表(BRMS)测查结果:总分22分，表明存在严重躁狂症状。

2) 实验室检查结果：6月3日查血尿常规、肝功、肾功、心肌酶、血糖等均无异常，梅毒螺旋体特异抗体、乙肝五项等均阴性。7月8日复查血常规、肝肾功能、血糖等无异常，心肌酶结果示CK886U/L、LDH286U/L、HBDH213U/L较正常值高。7月15日尿常规+沉渣示尿糖1(+)，尿酮体2(+)，尿蛋白1(+)，尿白细胞升高；风疹病毒IgG抗体30.6IU/ml，巨细胞病毒IgG抗体87U/ml，单纯疱疹病毒IgG抗体23.2COI、IgM抗体1.32COI，细小病毒B19 IgG抗体4.3IU/ml，均高于正常值；ASO488KU/L(偏高); 血同型半胱氨酸215.6μmol/L，β-羟丁酸290.68mmol/L(均偏高)。7月16日细胞免疫功能检查提示CD3⁺49.88%，CD3⁺CD4⁺26.88%(均偏低), CD19⁺27.28%(偏高)，女性肿瘤标志物、凝血功能、铜蓝蛋白、叶酸、维生素B12、PCT等均无异常。7月26日血有机酸结果提示丙酰基肉碱显著升高。

3) 电生理检查结果：6月3日常规脑电图示正常范围脑电图。7月11日脑电图提示低波幅β型脑电图。心电图无明显异常。

4) 影像学检查：6月21日颅脑CT示脑沟裂及室池较宽，脑实质未见异常信号影，中线结构居中。7月10日颅脑MRI示小脑多发缺血灶、海马萎缩。7月11日颅脑MR提示双侧小脑半球异常信号，考虑炎症，变性或中毒性疾病待排。7月16日颅脑+胸椎MR提示小脑弥漫性异常信号(DWI)异常高信号，病变范围无变化，符合脑炎MRI表现，不排除缺血性脑改变；脑血管远端分支减少MRA表现，痉挛？符合双侧海马体积小或萎缩MRI表现；胸椎MRI未见异常。

5) 脑脊液检查：脑脊液无色透明，压力90mmH₂O, 潘氏试验阴性，葡萄糖、蛋白含量均无明显异常，脑脊液病原体二代测序、自免脑抗体、中枢神经系统脱髓鞘系列抗体均阴性。

诊疗过程：首诊医生根据患者的临床表现及相关辅助检查结果，诊断为双相情感障碍，不伴精神病症状的躁狂发作，给予情感稳定剂丙戊酸钠等，后患者出现精神抑制，合并舍曲林治疗，但患者病情无明显缓解，反而出现行走不稳，二便失禁，意识模糊，并进行性加重。考虑患者存在器质性病变，建议转诊至省级医院神经内科。由于患者存在病毒感染征象，综合体格检查、实验室检查、影像学检查等，上级综合医院医师初步诊断为病毒性脑炎？但未排除自身免疫性脑病、MMA的诊断，后行腰椎穿刺术检验脑脊液，血有机酸及基因检测(基因检测结果家属不能提供)确诊为1.MMA；2.单纯疱疹病毒感染。治疗上停用精神科用药，给予更昔洛韦注射液250mg q12h、甲泼尼龙注射液500mg qd等药物静滴，甲钴胺注射液1mg qd静脉注射，口服叶酸、维生素B6、甲钴胺、左旋肉碱、甜菜碱等药物，营养支持治疗，于7月27日好转出院，出院时意识清，反应可，言语清晰，可坐起，四肢肌力正常，肌张力()。11月1日电话随访患者，家属描述病人仅感到双腿酸软无力，其他基本恢复，无精神症状。

鉴别诊断：1)病毒性脑炎。患者可表现为精神行为异常，严重者可影响智力，但该病发病前多有前驱感染史，起病较急，伴体温升高，部分患者可见口唇疱疹。本例患者脑脊液生化检查正常，脑脊液病原学检查为阴性，故可排除该诊断。2)自身免疫性脑炎。患者通常亚急性起病, 病情发展迅速，多短于3个月，并可出现意识状态改变，性格改变、精神症状等，影像学检查可见脱髓鞘病变和炎性病变。本例患者起病快，存在兴奋、行为紊乱等精神症状，病情加重后有意识障碍，颅脑磁共振显示小脑炎性病变，应与该病鉴别，但本例病人脑脊液自免脑抗体、中枢神经系统脱髓鞘系列抗体均阴性，故可排除。3)桥本脑病。本病多急性或亚急性起病，中年女性多见，临床可分为卒中样发作型和持续进展型，后者多表现为精神症状如幻觉、妄想、激越、易怒，抑郁、淡漠、行为异常等。本例患者精神症状丰富，起病快，应与该病鉴别，但该病人甲状腺功能正常，脑脊液生化检查正常，伴有机酸水平升高，因此可排除。

3 讨论

MMA是有机酸代谢病中最常见的类型^[4]。当MCM及辅酶B12缺乏时体内氨基酸、脂肪酸等的代谢途径受损，丙酸、甲基丙二酸等中间毒性代谢产物在体内蓄积，三羧酸循环受限，线粒体能量合成障碍，导致神经系统、血液系统、免疫系统等多系统功能障碍^[5]。依据发病机制可分与MCM缺陷相关的mut型和腺苷钴胺合成缺陷相关的cbl型^[6]，包括mut0(完全无活性型)、mut-(部分残余活性型)、cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH等亚型。其中mut型及cbl型中的A、B、H亚型患者仅表现MMA，而cblC，cblD和cblF型则合并同型半胱氨酸血症^[7]。在我国cblC型是最常见的合并同型半胱氨酸血症的MMA^[8]。本文中的病例虽没有提供基因型检测结果，但该患者同时伴有同型半胱氨酸的升高，推测是cblC型的可能性较大。

MMA因其主要好发于婴幼儿时期，通常被认为是一种婴幼儿代谢异常性疾病，成人期起病较为罕见，目前国内外已有一些成人起病的病例报告^{[1-3, 8]}。MMA诊断和管理指南提出该疾病可在任何年龄出现急性或慢性症状，急性症状可表现为呕吐和喂养困难等胃肠功能的紊乱，嗜睡、惊厥甚至昏迷等神经系统症状，呼吸窘迫、过度通气等呼吸系统问题，以及血液系统、免疫系统、肾脏损害等。慢性症状可表现为肌张力障碍、发育迟缓(包括学习障碍，智力残疾)、运动障碍、精神症状(幻觉，精神病发作)等^[1]。研究表明在迟发型病例中，神经系统的损伤往往比较明显，临床神经影像学显示患者出现基底神经节(尤其苍白球)对称变性，脑萎缩，脑白质脱髓鞘病变，脑水肿等，本例患者神经系统的功能改变及影像学表现均符合相关文献的报道，分析这些改变与甲基丙二酸、丙酸、同型半胱氨酸等中间毒性产物的神经毒性以及脑能量供给不足有关^[8-10]。既往文献报道仅有极少数病例出现精神症状，几乎无躁狂或抑郁发作，Wu等^[2]首次报道了两例以躁狂或抑郁为首发症状的MMA并分析了其基因型属于cblC型，可见情感性障碍可能是迟发性MMA的首发症状之一，对此本文的报道又是一个有力的证据。

由于MMA临床表现复杂多样，个体差异性大，易被误诊、漏诊。本例患者在诊疗过程中曾被诊断为双相情感障碍，病毒性脑炎，给情感稳定剂、抗病毒治疗后病情仍无好转，最后通过检测血有机酸显示丙酰基肉碱显著升高确诊为MMA。因此, 当临床上遇到原因未明的神经精神症状时，应考虑到是否为MMA，可通过气相色谱-质谱(GC-MS)法检测血、尿、脑脊液有机酸水平明确诊断，必要时可做基因检测明确分型^[11]。本例患者经维生素B族药物治疗效果良好，分析属于维生素B12反应型，对此类患者推荐使用甲钴胺、腺苷钴胺、左旋肉碱、叶酸联合治疗，对伴有高同型半胱氨酸血症的患者加用甜菜碱，另外要限制患者饮食蛋白的摄入量^[12-13]。相较于早发型、维生素B12无反应型患者，本例这种维生素B12反应型的迟发型患者生存率较高，预后较好^[14]。