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  济宁医学院学报  2018, Vol. 41 Issue (6): 435-439  DOI:10.3969/j.issn.1000-9760.2018.06.015
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程纷纷, 闫波. Sirtuins与冠心病[J]. 济宁医学院学报, 2018, 41(6): 435-439. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2018.06.015.
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CHENG Fenfen, YAN Bo. Sirtuins and coronary heart disease[J]. Journal Of Jining Medical University, 2018, 41(6): 435-439. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2018.06.015.
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基金项目

国家自然科学基金资助项目(81370271)

作者简介

程纷纷,济宁医学院2016级研究生

通信作者

闫波, E-mail:yanbo@mail.jnmc.edu.cn;

文章历史

收稿日期:2018-06-07
Sirtuins与冠心病
程纷纷    综述, 闫波    审校    
济宁医学院临床医学院, 济宁 272067;济宁医学院附属医院, 济宁 272029
摘要: 沉默信息调节因子(Sirtuins)家族是一类高度保守的第Ⅲ类去乙酰化酶,主要依赖烟酰胺腺嘌呤(NAD+)作为辅酶发挥其生物学功能。Sirtuins调控多种细胞过程,如基因转录、炎症反应、代谢、细胞应激等,并参与癌症、糖尿病、心血管疾病及神经性疾病等的发生发展。已有研究发现,Sirtuins可通过抗氧化、抗凋亡及抗炎等功能延缓冠心病的发生发展,在冠心病的发病中发挥重要作用。本文总结了近年来Sirtuins家族的研究进展,就其生物学功能和冠心病的相关性作一综述。
关键词: Sirtuins家族    冠心病    应激    代谢    
Sirtuins and coronary heart disease
CHENG Fenfen, YAN Bo    
School of Clinical Medicine, Jining Medical University, Jining 272067, China; The Affiliated Hospital of Jining Medical University, Jining 272029, China
Abstract: Sirtuins family is a highly conserved class Ⅲ deacetylase, which mainly relies on nicotinamide adenine (NAD+) as a coenzyme.Sirtuins regulate a variety of cellular processes such as gene transcription, inflammation, metabolism, and cellular stress.And sirtuins has been participated in the development of cancer, diabetes, cardiovascular diseases and neurological diseases.It has been reported that sirtuins family can delay the progression of coronary heart disease through anti-oxidation, anti-apoptosis and anti-inflammatory functions.In this review, we summarize the recent progress on sirtuins family, focusing on the relationship between its biological functions and coronary heart disease.
Key words: Sirtuins family    Coronary heart disease    Stress    Metabolism    

Sirtuins家族是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotimid adenosine dinucleotide, NAD+)的第Ⅲ类去乙酰化酶,广泛存在于原核生物和真核生物中,是进化过程中非常保守的蛋白酶。Sirtuins家族在心脏的心肌代谢、炎症反应、氧化应激、血管内皮功能及缺血-再灌注等方面发挥着重要作用[1]

1 Sirtuins家族分子生物学特征 1.1 Sirtuins家族分子结构及亚细胞定位

Sirtuins家族成员根据酶活性及功能的不同分为7种类型(SIRT1-7)。SIRT1-7均由2个结构域组成, 一是由200个氨基酸组成NAD+结合的Rossman折叠,另一是由约40个残基组成的Zn2+结合域。Rossman折叠是由6个平行的β-折叠(β1~β3,β7~β9)形成蛋白质的核心,在中央β-折叠的四周填充着6个α-螺旋(αF、αG、αA、αD、αE和αH)。Zn2+结合区域由3个反平行的β-折叠(β4~β6)和2个α-螺旋(αB和αC)组成。SIRT1首先在人体发现,位于10q21.3区域,共有9个外显子,编码747个氨基酸,序列长度约为33.72kb,主要分布在细胞核,具有高度保守性。SIRT2位于19q13.2,包含16个外显子共20960个碱基对,主要分布于细胞质,但在G2/M期会迁移到细胞核内。SIRT3、SIRT4分别位于11p15.5染色体和12q24.31染色体上,均存在于线粒体。SIRT5基因定位于6p23, 是一个含有8个外显子的单拷贝基因, 也存在于线粒体中。SIRT6位于19p13.3,有2个异构体,分别为8个外显子和7个外显子编码的355和328个氨基酸长度的蛋白。Sirt7基因位于染色体17q25.3上, 基因组序列长度约6.2kb,基因编码10个外显子和9个内含子,经过剪接成为长度为1.7kb的mRNA,可翻译成含400个氨基酸的蛋白,蛋白分子质量约44.9kDa,是Sirtuins家族中唯一定位于核仁的基因。

1.2 Sirtuins家族的表达调控

Sirtuins家族蛋白转录后修饰主要依赖于microRNA(简称miRNA), 这是一类长度为23个核苷酸的非编码单链RNA分子, 能够结合于目标mRNA的3'UTR区, 介导其降解或翻译阻滞[2]。p53是目前研究最为充分的SIRT1底物蛋白, 该蛋白可通过miRNA调控SIRT1, 该通路中p53不仅能够直接作用于SIRT1基因启动子区域发挥转录抑制作用, 还能够促进miRNA-34a的表达发挥转录抑制作用[3]。SIRT6也受到p53-miRNA-34a的调控, 在肿瘤细胞内, p53缺失可降低miRNA-34a的转录水平, 从而导致SIRT6蛋白水平显著增加。此外,miRNA-766和miRNA-122也与SIRT6存在相互作用。SIRT7能够对miRNA-34a启动子H3K18去乙酰化, 进而发挥表观遗传学调节作用。由于SIRT2启动子区域含有进化上高度保守的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)反应元件, 在缺氧和营养过剩条件下, HIF-1α高表达, 可显著降低SIRT2表达水平。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是AMP依赖的丝/苏氨酸蛋白激酶, 作用于包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)辅助激活因子-1α(PGC-1α)在内的多种转录调控因子[4]。在肝细胞中, AMPK持续激活PGC-1α可显著增加SIRT3的活性。SIRT5也受到PGC-1α和AMPK的调控, 不同的是, 在该调控通路中PGC-1α协同沉默雌激素相关受体α(ERRα)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)促进SIRT5的表达, 而AMPK则抑制了SIRT5的表达水平。

1.3 Sirtuins家族生物学活性

SIRT1-7均含有一个由约275个氨基酸组成的保守的核心催化结构域,依赖NAD+作为辅酶,发挥去乙酰化酶或ADP-核糖基转移酶的活性,调节应激、线粒体功能及DNA损伤、修复、转录等多种生物过程。每个Sirtuins亚型均有其各自的酶促反应特点,在人体中发挥不同的作用。SIRT1在糖代谢、脂代谢、胰岛素分泌调节中发挥重要作用,被认为是人体最基本的代谢调节器。SIRT2在心脏、大脑和骨骼肌中高表达,在脂肪生成、脂肪酸氧化、糖异生和脂质合成等代谢过程发挥重要作用。SIRT3主要调控氧化呼吸链、脂肪酸氧化、三羧酸循环和尿素循环中相关酶的活性,并降低体内活性氧自由基(ROS)和氧化应激的水平。SIRT4是一类依赖NAD+的酶复合物,主要包括脱乙酰酶、ADP-核糖基转移酶、脂酰胺酶、脱酰基酶,分别参与体内脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、丙酮酸代谢、支链氨基酸代谢,可调节组织细胞新陈代谢。SIRT5除拥有氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的去乙酰化活性,还具有去丙二酰基酶和去丁二酰基酶活性,是体内主要的去琥珀酰化酶,在葡萄糖代谢、酮体形成、脂肪酸氧化、氨解毒等过程发挥重要作用。SIRT6除具有ADP-核糖基转移酶和去乙酰化酶活性外,还具有调节端粒染色体的功能,参与调控机体寿命、癌症、糖脂代谢、肥胖、胰岛素抵抗、炎症反应等过程。SIRT7主要分布于心脏、骨骼肌、肝等器官,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化18位赖氨酸残基)去乙酰化酶,具有去琥珀酰化酶活性,在细胞增殖、基因组的稳定性、代谢平衡、应激反应、抗凋亡和抑制肿瘤等方面发挥重要作用。

2 Sirtuins与冠心病

冠心病的病理基础是动脉粥样硬化,其发生发展涉及多种病理过程。其中动脉内膜受损是动脉粥样硬化的始发因素,炎症引发是发展的中心环节,血脂代谢紊乱与氧化应激是关键诱因,故冠心病的发生发展是与氧化应激、糖脂代谢紊乱等相关的典型慢性炎症过程。很多研究已经证明脊椎动物Sirtuins家族是一个非常重要的抗衰老蛋白因子,其具有依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的组蛋白/非组蛋白去乙酰基酶、二磷酸腺苷(ADP)核糖基转移酶、去丙二酰酶和去琥珀酰酶活性,能够直接和间接的影响冠心病的发生发展。

2.1 SIRT1与冠心病

SIRT1在心脏高表达,其多态性与胆固醇代谢异常和脂质代谢相关,参与调节血管内皮生成和动脉粥样硬化的发生。Nasiri等[5]发现SIRT1具有抗动脉粥样硬化作用,其表达增加可促使体内脂肪分解,减少脂肪堆积,预防由脂肪代谢紊乱引起的冠心病,且SIRT1基因的多态性可降低冠心病的发生风险。研究表明,与年龄相关的血流减少和NAD+依赖的SIRT1活性降低有关,通过补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可增加NAD+-SIRT1的活性从而促进新血管的形成[6]。Chan等[7]首次提出抑制SIRT1活性可引起心脏氧化应激和炎症进而导致冠心病,而SIRT1功能的激活可逆转冠状动脉粥样硬化。Wang等[8]进一步研究发现SIRT1可通过缺血应激期心脏中AMPK上游LKB1的去乙酰化来激活AMPK信号传导途径;反之,AMPK信号通路的激活还可通过调节心脏中NAD+的水平来调节SIRT1活性,最终发现AMPK和SIRT1在应对缺血性损伤方面存在协同关系,即使这种协同关系随着衰老而减弱,使用AMPK或SIRT1激动剂可通过AMPK信号通路调节老年人对缺血性损伤的耐受性。

2.2 SIRT2与冠心病

SIRT2具有保护内皮血管和稳定粥样斑块的作用。Zhang等[9]研究表明SIRT2过表达可通过调节p53和NF-κB信号传导途径来防止高葡萄糖诱导的血管内皮细胞损伤,对存在糖尿病等危险因素的人群预防冠心病的发生发挥关键作用。Yang等[10]研究发现SIRT2启动子DNA序列变异可改变SIRT2基因的转录活性和表达水平,可能导致急性心肌梗死的发生。SIRT2过表达可显著减少诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达和精氨酸酶-1(ARG-1)的水平增加,促进巨噬细胞从促炎表型转变为抗炎表型抑制动脉粥样硬化斑块进程,并且增强已存在粥样斑块的稳定性[11]

2.3 SIRT3与冠心病

SIRT3可调节谷胱甘肽介导的氧化还原反应从而调节ROS的生成,抑制心肌细胞缺血-再灌注损伤并减少氧化应激诱导的细胞凋亡。在体外培养的心肌细胞中,SIRT3表达降低会使ROS在细胞内累积,增加体外培养的心肌细胞对缺血-再灌注损伤的易感性,而SIRT3表达增强可以改善再灌注后细胞产能和ROS清除而间接抑制细胞凋亡[12]。线粒体功能障碍在动脉粥样硬化发生过程中起着重要作用。Karnewar等[13]研究发现新型线粒体靶向药物Mito-Esc可通过增加体内NO、H2O2和Ang-Ⅱ的量诱导人内皮细胞死亡;通过AMPK激活增强SIRT3表达不仅可彻底逆转该过程,并且大大减轻了Ang-Ⅱ诱导的内皮周围炎症反应和动脉粥样硬化斑块的形成。巨噬细胞中SIRT3沉默可增加炎症反应、线粒体功能障碍和脂肪酸氧化增加;相反,SIRT3表达增加可减少内皮炎症反应和细胞内ROS的生成,改善线粒体功能[14]

2.4 SIRT4与冠心病

与其它Sirtuins家族成员相比,关于SIRT4功能研究相对较少,尤其是其在心脏组织中的功能。SIRT4水平与血脂及血清胰岛素样生长因子(IGF-1)水平紧密相关,可有效反映体内血脂和血糖情况,SIRT4水平与TG、TC均呈负相关,SIRT4表达水平越高,血脂水平越低,这与SIRT4调控线粒体的氧化功能有关[15]。Zeng等[16]研究发现SIRT4通过保留线粒体功能和减少心肌细胞凋亡来改善心肌缺血-再灌注损伤, 在功能上,SIRT4过表达可降低心肌梗死面积和血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平,反之,SIRT4水平降低心肌梗死面积和血清CPK水平将大大增加。由此可见SIRT4可通过调节糖脂代谢及心肌缺血-再灌注损伤等方面影响冠心病的发生发展。

2.5 SIRT5与冠心病

SIRT5在心脏中表达最高,且在线粒体内扮演重要的抗氧化作用。Hershberger等[17]研究发现SIRT5缺失可使脂肪酸氧化、糖代谢明显降低及体内NAD+/NADH下降,这些异常表明SIRT5参与细胞代谢中的底物脱乙酰化, 在维持线粒体功能方面起重要作用,可预防动脉粥样硬化形成。敲除SIRT5基因可导致细胞内高水平的ROS聚积,引起异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的活性抑制,进而减少NADPH的产生,降低还原型谷胱甘肽的活性,增加细胞对氧化应激的易感性[18]。此外, SIRT5是心肌细胞中调控H2O2诱导细胞凋亡的关键基因。SIRT5敲除可导致体内氧化酶活性和凋亡细胞数显著增加,降低内皮细胞对抗氧化应激的耐受性, 可增加心内膜损伤[19]

2.6 SIRT6与冠心病

SIRT6在调节PCSK9基因(调控低密度脂蛋白胆固醇的重要基因)表达中发挥重要作用,敲除SIRT6可使PCSK9基因表达增加,导致低密度脂蛋白胆固醇升高,使脂质在冠状动脉内沉积;另外, 敲除SIRT6基因,可使NF-κB的转录活性增加,导致下游炎症因子如IL-1β、IL-6、细胞间黏附分子-1等表达增加, 从而损伤内皮细胞,进而影响血管内皮的功能[20]。Zhang等[21]研究发现SIRT6杂合子小鼠斑块稳定性降低大约50%,在巨噬细胞和内皮细胞中,SIRT6的下调增加NKG2D配体的表达,后者介导了杂合子的促炎作用,使血管炎症水平增加,促进动脉粥样硬化发生。SIRT6还可通过上调AMP/ATP激活AMPK-FOXO3a通路,启动下游抗氧化基因如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的表达,降低氧化应激的水平,从而减轻心脏损伤、左心室重构、心肌细胞凋亡和心肌功能障碍[22]。因此,SIRT6可通过抑制低密度脂蛋白胆固醇、减轻内皮细胞损伤、减轻氧化应激等方面延缓冠心病的发生。

2.7 SIRT7与冠心病

SIRT7表达降低会引起心脏各种病变,例如心脏肥大、心肌纤维化、细胞凋亡以及抗氧化性和抗基因毒性减弱,并且病变随着年龄的增长而进一步加剧。SIRT7可通过羟基化作用于缺氧诱导因子介导的蛋白质,有助于细胞逃避缺氧应激反应。SIRT7基因敲除小鼠体内血乳酸水平显著升高,可促进动脉粥样硬化发生,导致心肌细胞供血不足和身体活动的耐力下降[23]。SIRT7还可通过调控GABPβ1调节线粒体功能,抑制炎症反应以及调节脂质代谢[24]。SIRT7基因敲除小鼠血液T淋巴细胞、粒细胞以及IL-12、IL-13均增加,小鼠更易发生炎症反应,并且容易引发线粒体功能障碍,引起冠状动脉粥样硬化[25]

3 结语与展望

综上所述,Sirtuins参与体内多种代谢过程, 与冠心病的发生发展密切相关。这不仅可以让我们从基因调控方面理解冠心病的发生发展,更为我们提供了冠心病预防和治疗的新靶点。已有研究表明体内NAD+水平的恢复可以促进健康并延长寿命,补充NAD+增加Sirtuins活性在某些疾病的治疗中已取得明显的效果。相信我们在不久的将来可以从基因、分子生物学水平研究出新的治疗方法,从而实现对冠心病更加准确有效地预防与诊治。

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