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  济宁医学院学报  2017, Vol. 40 Issue (6): 429-433  DOI:10.3969/j.issn.1000-9760.2017.06.011
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徐蕴, 韩树斋. 转化生长因子-β1在肿瘤发生发展中的作用[J]. 济宁医学院学报, 2017, 40(6): 429-433. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2017.06.011.
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XU Yun, HAN Shuzhai. The role of transforming growth factor-β1 in the development of tumor[J]. Journal Of Jining Medical University, 2017, 40(6): 429-433. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9760.2017.06.011.
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济宁市科技发展计划项目(2015-57-139);山东省高等学校青年骨干教师国内访问学者项目(鲁教人字[2014]26号)

文章历史

收稿日期:2017-07-11
转化生长因子-β1在肿瘤发生发展中的作用
徐蕴    综述    韩树斋    审校    
济宁医学院基础医学院, 济宁 272067;济宁医学院附属医院, 济宁 272029
摘要: 目的转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种具有多功能生物学活性的细胞因子,在多种肿瘤中高表达,与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。在大多数细胞中,TGF-β1可以通过经典通路(依赖Smad)和非经典通路(不依赖Smad)进行信号转导,发挥其生物学效应。研究显示,TGF-β1主要通过上皮间质转化、肿瘤微环境中的免疫细胞及癌胚抗原受体影响肿瘤的发展。阐明TGF-β1致癌的分子机制将为预防肿瘤的复发和延缓其转移进程提供新的治疗方法。
关键词: 转化生长因子-β1    肿瘤    上皮间质转化    
The role of transforming growth factor-β1 in the development of tumor
XU Yun, HAN Shuzhai    
College of Basic Medicine, Jining Medical University, Jining 272067, China; Affiliated Hospital of Jining Medical University, Jining 272029, China
Abstract: Transforming growth factor-β (TGF-β) is a multifunctional cytokine with biological activities, which is highly expressed in various tumour cells and closely related to the occurrence, development and prognosis of tumor.In most of the cells, TGF-β1 exerts its biological effect through the classical (rely on Smad) and non-classical (do not rely on Smad) pathway in signal transduction.Research shows that TGF-β1 influences the development of tumor mainly through the transformation of epithelial mesenchymal, the immune cells in the tumor microenvironment and the receptor for carcinoembryonic antigen.To illuminate the molecular mechanism of TGF-β1 in cancer will provide new treatments to prevent recurrence of the tumor and delay the transfer process.
Key words: TGF-β1    Tumor    Epithelial-mesenchymal transition    

近年来我国癌症的发病率迅速上升,尤其在大中城市,而且死亡率已跃居首位,与心脑血管疾病并列。导致癌症患者死亡最主要的原因是转移,特别是远处转移[1]。而影响肿瘤进展的因素很多,包括遗传、生物、环境因素以及生活方式。属于生物因素的细胞因子在癌症发生发展的过程中起着关键作用。转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是一组新近发现的能调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。近年来发现TGF-β对细胞生长、分化和免疫功能等都有重要的调节作用,比如抑制上皮细胞及内皮细胞生长、抑制淋巴细胞分化和抑制免疫活性细胞增殖等。显然,这些生物学功能对肿瘤细胞的发生发展起抑制作用。然而有研究显示,TGF-β1在调节细胞免疫系统和肿瘤微环境时,能促进肿瘤细胞的浸润和转移[2]。本文简要综述了TGF-β1在肿瘤发生发展中的作用及其分子机制。

1 TGF-β分子生物学特征 1.1 TGF-β的生理特性

TGF-β细胞因子超家族由40多种蛋白组成,包括TGF-β, 活化素(A, AB, B, C, E),抑制素(A, B),骨形态发生蛋白(BMPs)及生长分化因子(GDFs)。人TGF-βcDNA序列研究表明,单体的TGF-β是含112氨基酸残基的多肽,基因位于染色体19q13。研究表明人TGF-β有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型,在鸟类和两栖类动物还存在着TGF-β4和TGF-β5两个亚型。TGF-β1的作用具有多向性,人体内几乎所有细胞都能合成分泌。它在细胞的生长分化、细胞外基质的形成、免疫调节、血管新生、细胞凋亡及肿瘤的发生发展等方面发挥着重要调节作用[3]

1.2 TGF-β1的信号转导

TGF-β1需与其受体结合激活后才能发挥生物学作用。常见的受体有TβRI (53 kDa)、TβRII (75 kDa)及TβRIII(280 kDa)。TβRI和TβRII属于跨膜蛋白,它们在细胞内具有丝氨酸蛋白激酶活性。TβRII先结合配体而被激活,然后募集TβRI并且与之结合,它们共同决定TGF-β的识别特性。活化的TβRII可以使TβRI丝氨酸片段序列TTSGSGSG磷酸化,进一步激活受体的丝氨酸蛋白激酶活性,从而激发细胞信号传导的级联反应。活化的TβRI可促进Smad2和Smad3蛋白(RSmads,受体调节型Smad蛋白)磷酸化,同Smad4蛋白MH2区“口袋”结构连接,形成R-Smad-Smad4寡聚体进入细胞核,进一步调节靶基因转录。Smads蛋白是TGF-β1信号从胞质进入胞核的中心环节,Smad通路是TGF-β信号转导的经典通路。另外,TGF-β信号转导活性还受I-Smads(抑制性Smads:Smad6、Smad7)负反馈环路的调节[4-5]。众所周知,TGF-β也可以通过非经典通路(不依赖Smad)进行信号转导,到目前为止,不依赖Smad的通路主要包括RhoA-Rock1, RAS, ShcA, ERK1/2和p38 MAPK通路等[6-7]。有研究表明,TGF-β1主要通过MAPK通路调节细胞的迁移与侵袭。

2 TGF-β1在肿瘤发生发展中的作用 2.1 TGF-β1在肿瘤早期的作用

在生理条件下,TGF-β1可以有效抑制多种细胞生长,其中包括肿瘤细胞。TGF-β1抑制正常细胞生长的作用机制是调节基因使细胞增殖期处于休眠期。在肿瘤早期,它是通过抗有丝分裂抑制癌细胞增殖的。TGF-β1控制细胞增殖主要通过阻止细胞周期进程和诱导或活化周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)抑制剂如p27Kip1。然而,当肿瘤发展到不可控制阶段时,TGF-β1就失去了这种对大多数肿瘤细胞的抑制作用。此时的肿瘤细胞开始分泌TGF-β1。TGF-β1可以通过上调微RNA的表达促进血管新生,增加癌细胞结合细胞黏附分子的能力,进而提高了癌细胞的侵袭性,为肿瘤的生长和转移创造了有利的微环境。同时,TGF-β1能诱导癌细胞周围的正常细胞凋亡从而消除了他们对肿瘤生长的抑制作用。

2.2 TGF-β1在肿瘤后期的作用

在肿瘤后期,TGF-β1则变成了肿瘤促进因子,在肿瘤转移过程中起着重要作用。免疫染色分析表明乳腺癌、口腔癌及食管癌的转移均与TGF-β1的表达相关[8-9]。大约40%乳腺癌患者TGF-β基因呈阳性,特别是雌激素受体阴性和发生肺转移的肿瘤患者。TGF-β诱导乳腺癌发生肺转移的机制是通过Smad信号通路对原位癌血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)基因发生作用,使得癌细胞离开乳腺侵入肺毛细血管壁。骨髓的有孔毛细血管不受ANGPTL4活性的影响,这就可以解释为什么TGF-β能直接诱导乳腺癌发生肺转移而不是骨转移。目前认为与乳腺癌骨转移有关的基因有:IL-11, CXCR4, MMP-1, PTHrP及VEGF,而且这些基因都受TGF-β信号转导通路转录调控。Micalizzi等[10]研究表明Six1或许是介导TGF-β1从抑制乳腺癌生长转变为促进其生长的关键因子。Six1在许多肿瘤(如乳腺癌)中被错误表达,与肿瘤的进展密切相关。然而它是如何影响TGF-β1通路的机制仍然不清楚。体内实验表明,抑制TGF-β1和β3整合素可显著减少肺癌淋巴结转移的发生率[11]

2.3 TGF-β1与上皮间质转化

上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)即上皮细胞转化为具有间质表型细胞的生物学过程,既是个体发育的基本过程也是肿瘤发生的特点。通过EMT,上皮细胞失去了细胞极性,失去与基底膜连接等上皮表型,同时获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡及降解细胞外基质等能力。有研究[12]表明,在上皮间质转化过程中TGF-β1是重要的调节因子。体外研究显示TGF-β识别是EMT发生的主要诱导物。乳腺癌的转移与上皮间质转化有关,乳腺癌组织基质的弹性系数大约是正常乳腺组织的10倍。TGF-β通过刺激细胞外基质一些成分的表达和分泌来增强这些生物力学反应。这种特定的乳腺肿瘤微环境的形成促进了癌细胞向远处转移,预示患者预后不良[13]。TGF-β处理过的正常小鼠乳腺上皮细胞由立方形变成梭形,同时伴随上皮细胞标志物减少和间质细胞标志物表达增加,即上皮发生间质转化。临床数据显示,在乳腺癌患者中TGF-β1的表达和癌相关成纤维细胞密切相关[14]。最新研究表明,TGF-β1被公认为是纤维母细胞转换成癌相关成纤维细胞最有效的诱导物[15]。TGF-β1可通过miR-155下调TP53INP1而促进上皮间质转化[16]

目前,研究TGF-β1诱导EMT所用细胞株最多的是小鼠乳腺上皮细胞(mouse mammary epithelial cells, MECs),因为这些MECs被TGF-β1处理后36 h就呈现出EMT表象,这是经典的Smad通路和不依赖Smad通路(如ERK1/2和p38 MAPK通路)激活的结果。在维持TβRI持续活性的同时,增强Smad3和Smad4的表达可提高EMT反应[4]。通过Smad通路调节EMT的转录因子主要有Snail、Slug、Twist、Cripto-1、FOXC2及Six1 [10]。激活MECs内的Smad2/3可诱导细胞核HMGA2的表达,它又可通过刺激Snail1、Snail2、Slug、Twist和抑制ID2的表达促进EMT。TGF-β1介导形成的Snail Smad3/4复合物可抑制乳腺上皮细胞E-钙黏蛋白的表达。E-钙黏蛋白在EMT过程中和肿瘤后期都会丢失。最近研究表明,TIP30蛋白可降低TGF-β1诱导发生的EMT,从而延缓食管癌的转移[17]。同时,TGF-β1抑制剂正作为癌症恶化的抑制剂应用于临床试验[18]。也有研究表明,TGF-β可诱导细胞表达肿瘤干细胞相关的细胞表面标志,这些细胞与骨髓间充质干细胞具有高度同源性。

2.4 TGF-β1与肿瘤微环境中免疫细胞

众所周知,调节性T细胞能够抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫,如其可以抑制CD8+、CD4+效应T细胞。近来,瘤内的调节性B细胞也受到广泛关注。肿瘤微环境下的TGF-β1主要来源于调节性T细胞。然而,有人认为TGF-β1也可能来源于肿瘤间质细胞[19],与表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子及胰岛素生长因子共同组成肿瘤微环境的一部分。

肿瘤微环境下的TGF-β1对T细胞的抗肿瘤活性具有显著影响。在外源性的IL-2和IL-4存在下,TGF-β1可以调节T细胞的生长,通常会促进增殖。TGF-β1也可以抑制T细胞介导的肿瘤排斥。TGF-β1可引起宿主巨噬细胞成为CD4+ T细胞增殖的抑制剂。最近证明,CD4+和CD25+调节性T细胞群是TGF-β1的主要来源。而TGF-β1在诱导调节性T细胞亚群的分化(如CD4+、CD25+、Foxp3+)中也起关键作用。目前许多研究已清楚地表明,TGF-β1可以抑制细胞毒性T细胞分化和细胞毒性T细胞介导的癌细胞溶解。另外,TGF-β1还可阻止颗粒酶A、颗粒酶B及穿孔素等的表达,而颗粒酶B的表达与Smad转录因子存在直接联系。据报道,TGF-β1具有抑制NK细胞和中性粒细胞效应的功能,从而导致肿瘤恶化[20]。TGF-β1和IL-6水平的提高具有促进炎症和胃癌进展的作用。TGF-β1还表现出抑制细胞群MHC I和MHC II的表达。肿瘤细胞MHC I表达下降会降低NK细胞的肿瘤细胞溶解作用,从而加速了肿瘤的生长和转移。

2.5 TGF-β1与癌胚抗原

癌胚抗原是经典的广谱肿瘤标志物,它能反映出多种肿瘤的存在,对大肠癌、乳腺癌和肺癌的病情进展及预后评估具有重要意义。最近的一项研究表明,癌胚抗原不仅可以通过结合其特定的癌胚抗原受体起作用,还可以结合TGF-β1的受体参与恶性组织的免疫耐受诱导[21]。尽管Li等认为癌胚抗原结合TGF-β受体会产生反作用的说法还没有被证实[21],但是TGF-β可能具有通过癌胚抗原受体、模仿癌胚抗原、促进癌症发展的属性。有人大胆推测癌胚抗原结合TGF-β受体诱导了NF-κB通路。也有人认为,NF-κB是乳腺癌致癌性转化的关键因素,该事实使得人乳腺癌细胞内分泌疗法可能会出现其他复杂的情况,如会产生内在的和获得性耐药[22]

值得一提的是,由TGF-β受体启动的Smad通路的靶基因是癌胚抗原相关细胞黏附分子5,它导致的癌胚抗原分泌物是胃癌细胞增殖的机制。那么,癌胚抗原和TGF-β信号级联反应之间是否有协同作用将是未来研究的方向。

2.6 TGF-β与癌细胞凋亡

目前,关于TGF-β与癌细胞凋亡的关系研究较少,其诱导癌细胞凋亡的特性还不清楚。有研究证明[23],通过TGF-β1/Smad3信号通路诱导细胞凋亡而促进了肺纤维化的发生。曾有报道TGF-β1对人卵巢癌细胞的体外生长具有抑制作用,但机制不详。体外实验表明TGF-β1以时间依赖方式明显抑制多系子宫内膜癌细胞的生长,阻滞细胞停滞于G期。TGF-β1明显下调Bcl-2,上调Bax、Smad7和PAI-1表达,促进细胞凋亡;转染Smad4明显增强TGF-β1的抗肿瘤作用。另外,TGF-β可通过依赖和不依赖Smad通路增加肝癌细胞死亡相关蛋白酶(DAPK)的表达。其他受TGF-β通路影响的凋亡相关基因还有:DAXX, FAS, BIM和GADD45[4]。TGF-β诱导细胞凋亡最后的目标是促凋亡蛋白酶和BCL2家族的一些成员。关于这些基因的生理相关性还需利用模拟体内系统的实验数据证明。

3 小结与展望

综上所述,TGF-β1在肿瘤的发生发展中具有重要作用。当设计控制肿瘤进展和转移的治疗方法时,必须考虑细胞因子TGF-β1对肿瘤细胞的直接影响,即调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用。目前,一些抗TGF-β1的治疗剂正在被研发,或许可以作为提高癌症患者总存活率的新途径。

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