沉默信息调节因子(silent information regulator 2，Sir2) 家族是一类从古细菌到人类高度保守NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶类，属于第三类去乙酰化酶(HDAC)。Sir2最初在酵母中被发现，随着Sir2同源基因在其他物种相继发现，现已将各物种的Sir2蛋白质统称为Sir2相关酶类(sirtuins)[1]。在哺乳动物中，Sir2存在7种同源基因，SIRT1-7。哺乳动物的sirtuins家族成员分为4类：第Ⅰ类包括SIRT1、SIRT2和SIRT3；第Ⅱ类，SIRT4；第Ⅲ类，SIRT5；第Ⅳ类，SIRT6和SIRT7。SIRT1-7在细胞中的定位也具有差异：SIRT1和SIRT6位于细胞核，SIRT 2主要位在细胞质，SIRT 3, 4和5在线粒体内，SIRT 7位于核仁中。SIRT1-7在不同组织中的表达水平也各异。SIRT1-7的去乙酰化酶活性具有生物学功能的多样性，根据其在细胞内的分布，其生物学功能不尽相同，参与细胞衰老、维持基因组的稳定性、肿瘤的发生及应激反应等过程的调控[2]。随着近年来对于SIRT 7参与各种细胞进程的突破性研究，其生物学功能也逐渐清晰。本文总结了近几年对SIRT 7的研究，将就其基因结构及亚细胞定位、表达调控、酶学活性、生物学功能和疾病的相关性等方面作一综述。
1 SIRT7基因及蛋白亚细胞定位SIRT7基因定位于17号染色体(17q25.3)，基因序列跨度为6.2kb范围，包括10个外显子。SIRT 7基因编码400个氨基酸，第3~9外显子编码SIRT 7蛋白的NAD+依赖的去乙酰化酶催化结构域[3]，两侧有N-端和C-端结构域，最新研究发现N-端为三螺旋结构，N-端和C-端结构域在SIRT7的可溶性表达中发挥重要作用[4]。
SIRT7是sirtuins家族中唯一定位于核仁的蛋白[3, 5]。SIRT7通过其氨基酸序列中的两个定位信号定位于核仁区：核定位信号(NLS)位于61~75氨基酸序列，核仁信号(NoLS)位于C-端的392~400氨基酸序列[5]。最近研究发现，SIRT7在人乳腺癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞(MEF细胞)的胞浆及核仁中均检测出来[5-7]。SIRT7特殊的定位提示其与rDNA转录、核糖体的生物合成及细胞增殖有关。
2 SIRT7基因的表达及调控SIRT7基因广泛表达于人体不同器官和组织，在脾脏中的表达水平较低。SIRT7基因在小鼠增生旺盛组织如脾、肝和睾丸中广泛表达，在骨骼肌、心脏和大脑等组织中低水平表达[3]。在不同器官和组织中，SIRT7主要作为一个正性或负性调控因子发挥作用。在小鼠衰老过程中，SIRT7在造血干细胞中的转录水平降低，而在初级人乳腺上皮细胞中，其转录水平是升高的。在人肺的初级成纤维细胞的进行性衰老中，SIRT7转录水平降低，且随着细胞复制的进行，核仁的SIRT7蛋白也进行性丢失[5]。同时，SIRT7的表达与细胞增殖、分化及应激反应等状态有关。当人体应用衣霉素治疗导致内质网应激时，以及在甲状腺癌、乳腺癌、膀胱癌及肝癌的癌组织中，可发现SIRT7表达水平上调[8-9]。而在应用靶向化学药物治疗的癌细胞系MCF-7、Saos-2及A2780中，其SIRT7表达水平呈下降趋势。在氧化应激时，SIRT7的转录水平在大鼠胚胎心脏来源的H9c2细胞中轻度下调[10]。
目前已知的SIRT7基因表达调控因子较少。Kim等[9]首先报道了微小RNA(microRNA)的miR-125a-5p为内源性的SIRT7调控因子。miR-125b通过结合SIRT7的3’-UTR区域调控其表达。另外一个SIRT7的调控因子为Mybbp1a[11]。Mybbp1a蛋白可通过其C-端区域与SIRT7蛋白的N-端和C-端区域发生相互作用来抑制SIRT7的去乙酰化酶活性[12]。
3 SIRT7的去乙酰酶化作用目前，SIRT7的生物学功能主要归因为酶学活性，但其作用底物尚不明确，其去乙酰化活性尚存在争议。Vakhrusheva等[13]研究发现SIRT7基因敲除小鼠P53基因的382位Lys残基乙酰化水平增高，同时P53基因水平也增高了，提出在体外SIRT7可与P53相互作用并使其脱乙酰化。而Barber等[14]发现P53的去乙酰化无论是在体内或细胞内均与SIRT7无关。Kim等[9]发现在应用SIRT7抗体的Hep3B细胞中P53的去乙酰化水平增高。因此，SIRT7对P53的去乙酰化仍存在争议，有待进一步去证实。有研究发现，SIRT7可通过去乙酰化组蛋白H3K18抑制由Pol Ⅱ介导的mRNA的转录，并且SIRT7只作用于H3K18组蛋白，而不影响其他组蛋白[7]。另外一个SIRT7的酶作用底物为PAF53，PAF53是RNA聚合酶Ⅰ的一个亚单位。在一定的压力下，SIRT7由核仁转移至核浆使PAF53乙酰化，从而抑制Pol Ⅰ的转录[15]。SIRT7也可通过去乙酰化作用活化转录因子GABP-β1，调控核编码的线粒体生物合成相关基因的转录[16]。另外，核仁磷酸蛋白NPM1也参与SIRT7的去乙酰化。当SIRT7过表达时，可使NPM1的乙酰化水平降低[17]。最近研究发现，SIRT7可去乙酰化U3-55k蛋白调控rRNA前体的加工，从而参与核糖体的生物合成过程[18]。
在体外，SIRT7的去乙酰化酶活性极低，双链DNA(dsDNA)可以显著提高SIRT7的去乙酰化酶活性，且允许在染色质区域去乙酰化H3K18，而且，SIRT7是一种RNA活化的蛋白赖氨酸去乙酰化酶，RNA可以提高SIRT7的催化效率。在体外，rRNA和tRNA都是SIRT7的强效活化剂。SIRT7主要的内源性结合片段是rRNA，在体外rRNA可以有效激活SIRT7[19]。
4 SIRT7的生物学功能 4.1 参与rDNA转录SIRT7可通过与上游结合因子(UBF)及RNA聚合酶Ⅰ(pol Ⅰ)相互作用参与激活rDNA(核糖体DNA)转录[20]。SIRT7基因过表达可增加RNApol Ⅰ介导的转录，SIRT7基因敲除则显著减少rRNA的表达水平。敲除SIRT7基因可使rRNA合成速率减少50%[16]。SIRT7基因的下调可通过减少核糖体蛋白RPA194(RNA聚合酶最大的亚基)的表达水平使rRNA的表达水平降低[12]。SIRT7基因激活rDNA转录依赖于NAD+介导的去乙酰化酶活性，其酶作用底物尚不清楚。有研究报道SIRT7可通过介导PAF53的第373位赖氨酸残基去乙酰化影响rDNA的转录。PAF53为RNApol Ⅰ复合体的一部分，可通过与pol Ⅰ的CAST/Hpaf49残基及UBF相互作用促进rRNA与rDNA结合[21]。最近研究发现，SIRT7还可通过去乙酰化U3-55k和PAF53蛋白增强rRNA前体的合成和加工，从而参与核糖体的生物合成过程[18]。
4.2 参与蛋白质合成Kim等[9]首先报道了SIRT7参与蛋白质合成，发现敲除SIRT7基因的肝脏癌细胞可使质粒中蛋白质水平下降。后Tsai等[12]研究发现，SIRT7与Pol-Ⅲ的特定转录因子TFIIIC2相互作用，减少RNAPol-Ⅲ复合体，而Pol-Ⅲ参与tRNA和5sRNA的生物合成，从而影响蛋白质的水平。但是，SIRT7过表达不增加蛋白质的合成效率，提示SIRT7对蛋白质合成的影响是间接的。
4.3 参与染色质重塑过程目前已知，sirtuins家族成员可使组蛋白发生去乙酰化，从而介导染色质的重塑过程。其中，SIRT7可与B-WICH染色质重塑复合体及pol Ⅰ相互作用介导rDNA转录到染色质重塑的过程[12]，提示SIRT7可通过与染色质重塑复合体B-WICH相互作用促进rDNA转录。
4.4 参与应激反应SIRT7在细胞处于应激条件下对机体具有保护性作用，可抵抗各种应激如缺氧[22]、未折叠蛋白反应引起的内质网应激[8, 23]、遗传毒性应激[24]。例如，缺氧诱导因子(HIF-1和HIF2) 是具有调控转录活性的核蛋白，在缺氧条件下通过与靶基因(如促红细胞生成素、超氧化物歧化酶和血管内皮生长因子基因等)结合后, 通过调控其基因表达，导致机体产生一系列代偿反应，同时也产生机体的病理性损伤。正常条件下，合成的HIF蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解。SIRT7基因的过表达可以下调HIF靶基因的表达而不依赖于体内的蛋白酶体降解途径。SIRT7基因敲除可使HIF蛋白表达增加，并在缺氧时增加HIF的转录活性[22]。因此，SIRT7在缺氧导致的应激反应中发挥对机体的保护作用。
4.5 调控细胞衰老及凋亡Sir2最初在芽殖酵母菌中发现具有延长生命周期的作用，作为Sir2同源基因的sirtuins家族也被认为参与调控细胞衰老的过程。Vakhrusheva等[13]发现SIRT7基因敲除小鼠的平均寿命和最大寿命均降低。随后，人们发现56周龄的衰老小鼠肝细胞以及24周龄的老年大鼠相比于年轻的同种鼠SIRT7呈低水平[17]。转染了SIRT7基因的小鼠胚胎癌细胞系P19细胞生长速度明显减慢，同时出现了G1到S期细胞周期阻滞。最近研究表明，SIRT7可改善老年人的造血干细胞的再生能力[23]，miR-152可通过抑制SIRT7的表达来诱导人牙髓干细胞衰老[25]，这些都提示SIRT7参与细胞周期及细胞凋亡的关键作用。另外，细胞衰老主要是由基因组完整性累积丢失导致的，涉及染色质重塑、转录失调及DNA损伤过程，SIRT7可通过调控非同源末端连接DNA损伤修复促进细胞基因组的稳定性[26-27]，对于延缓衰老、延长寿命方面具有重要的意义。
5 SIRT7与疾病 5.1 心血管疾病Vakhrusheva等[13]证明了纯合SIRT7基因敲除小鼠死亡早于野生型小鼠，并且表现出老化相关的表型；与此相反，杂合SIRT7基因敲除小鼠未表现出任何异常表型。SIRT7基因敲除小鼠在7月大的时候出现老年退行性心脏肥大，而这种肥大在小鼠早期生命阶段(0~3月)并未观察到，其原因可能是AKT或RAS途径活化等改变的结果。SIRT7基因敲除小鼠心肌细胞凋亡显著，组织学检查显示心脏组织呈纤维化改变，细胞中胶原Ⅲ和胶原Ⅳ的积聚和溶酶体脂褐素沉积。另外，小鼠心肌组织中存在炎症反应，血液中T淋巴细胞和粒细胞数量增加，白细胞介素12、13水平升高，提示SIRT7基因敲除小鼠易患心肌肥大和炎症性心肌病。在SIRT7基因敲除小鼠中还发现，血乳酸水平升高，对身体活动的耐力降低和心肌细胞供血不足。心肌缺血导致细胞供氧减少，进而引起复合体Ⅰ和复合体Ⅳ参与的线粒体有氧呼吸减弱，导致血乳酸水平升高[28]。
5.2 癌症在一些癌症病人中，SIRT7呈高水平表达，提示SIRT7高水平表达可能具有致癌潜力。首先，SIRT7 mRNA被发现在乳腺癌组织中的表达水平较正常乳腺组织高，并且相较于淋巴阴性乳腺癌，其在淋巴阳性乳腺癌中表达水平进一步上调。随后，Barber等[14]提出癌细胞中的SIRT7对于癌细胞表型的维持至关重要。SIRT7可通过去乙酰化H3K18导致肿瘤的发生，低生存率的侵袭性肿瘤及癌细胞的转变往往与H3K18的去乙酰化状态相关。肿瘤抑癌基因NME1和COPS2可被转录因子ELK4抑制，而ELK4通过调控SIRT7作用于相应的靶基因。敲除ELK4可使抑癌基因的特定部位SIRT7显著下降，进而引起H3K18的乙酰化水平升高，缓解SIRT7过度表达对肿瘤抑癌基因的抑制。因此，SIRT7参与下调一些肿瘤抑制基因，导致癌症的发生。SIRT7在肝癌患者及肝癌细胞系中高表达，敲除肝细胞肝癌细胞系中的SIRT7基因可通过降低P21基因的表达2水平和增加细胞周期蛋白D1的水平，导致G1到S期细胞周期阻滞，从而抑制其生长速率。而肝细胞肝癌中的SIRT7高表达是受microRNA的miR-125a-5p和miR-125b调控的。细胞内的miR-125a-5p和miR-125b被甲基化后，其在细胞内的水平下降，导致SIRT7高表达，最后细胞凋亡减少，癌细胞增殖[9]。该miR-125b调控SIRT7表达途径在膀胱癌和大肠癌细胞中也有类似研究报道[29-30]。另外，与正常细胞相比，在卵巢癌[31]和乳腺癌细胞[32]中SIRT7水平更高。鉴于SIRT7与SIRT1存在很大的同源性，可推论SIRT7的致癌作用与NF-κB因子有关，参与调控卵巢癌细胞的增殖和凋亡[31]。在前列腺癌和胃癌中，高SIRT7水平与高侵袭性、转移及预后差相关[33]。SIRT7的表达与肿瘤的发生发展之间尚不完全清楚，有待进一步研究。
另外，最新的研究发现，放疗药物5-氟尿嘧啶可通过下调SIRT7而增加大肠癌细胞对其敏感性，增强治疗效果[34]；MicroRNA-3666诱导剂则通过抑制SIRT7而抑制非小细胞肺癌细胞的生长[35]。因此，SIRT7可作为治疗癌症的潜在靶点。
5.3 肝脏脂质代谢关于SIRT7在肝脏脂质代谢的作用，Shin[8]和Ryu[28]等认为在小鼠中敲除SIRT7基因可导致脂肪肝，Yoshizawa等[36]提出SIRT7基因敲除小鼠在进食高脂饮食时可抵抗脂肪肝的形成，提示SIRT7在脂质代谢作用机制的多样性和复杂性。Shin等[8]构建的SIRT7敲除基因模型小鼠表现为脂肪肝合并肝脂肪变性，生脂基因表达增加，脂肪酸氧化酶表达水平无变化，小鼠体重下降。可能机制为SIRT7基因缺陷时，刺激未折叠蛋白反应(UPR)激活，进而增加肝脏脂肪合成导致脂肪肝。这也提示SIRT7抵抗内质网应激(ER应激)中的关键作用[8]。在另一项研究中，给予高脂饮食后，SIRT7基因敲除小鼠较野生型小鼠能更好地抵抗脂肪肝的形成、抵抗体重增加和肥胖，肝脏体积表现为减小，糖耐量改善及胰岛素抵抗水平降低，以及胰岛素的敏感性增高。正常情况下，SIRT7能特异性抑制泛素化复合体DCAF1/DDB1/CUL4B的活性，避免TR4的降解，维持正常的脂质代谢。而敲除了SIRT7基因的小鼠，TR4/TAK1途径被激活，TR4下调，导致脂质合成减少[36]。Ryu等[28]同样发现，敲除SIRT7基因导致肝脂肪变性，但小鼠体重无明显变化。与以上两项研究不同，SIRT7参与脂肪代谢的机制与ER应激、脂肪生成基因及脂肪酸氧化酶基因的表达无关。SIRT7能够保持GABPβ1的去乙酰化状态维持其生物活性，而GABPβ1作为细胞核的转录因子负责线粒体的功能及其生物合成。SIRT7基因敲除小鼠中GABPβ1乙酰化水平升高，抑制其转录活性，导致线粒体功能障碍。
6 小结与展望SIRT7作为sirtuins家族中的一员，是细胞的一个关键调控因子，影响多种生物过程，如转录、核糖体生物合成、染色质结构与细胞增殖。全球蛋白组学研究已经确定了几个SIRT7的靶蛋白，并且通过SIRT7基因敲除小鼠证明了这些细胞过程是受SIRT7调控。SIRT7被认为在目前发现的肿瘤类型中均是上调的，但其具体作用机制仍不清楚。而SIRT7的耗竭与DNA损伤、细胞凋亡、应激反应及疾病的发生相关。目前仍需要更多关于SIRT7的生理机制及与疾病相关的功能的研究，深入了解SIRT7在人类疾病方面的作用机制和分子治疗靶点，为人类疾病的预防与诊治提供新的方向。
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