济宁医学院附属医院, 济宁 272029
The Affiliated Hospital, Jining Medical University, Jining 272029, China
身高可以反映儿童的纵向生长状况,是儿童生长发育及健康评估的重要指标。身高在每个个体之间的差异性比较大,是由遗传和环境共同决定。矮小症是指在相似环境下身高较同年龄、性别、种族健康儿童平均身高低于2个标准差 (-2SD) 或处于第3百分位以下。2000年世界卫生组织对发展中国家近241个具有代表性的区域进行横断面研究发现,截止到2000年, 发展中国家矮小症的发病率从1980年的47%下降至33%,但在东非等区域矮小症的发病率仍有逐渐升高的趋势[1]。在我国,学者对儿童青少年进行现况调查发现矮小症发病率在3.16%左右[2],是临床工作中常见的一种疾病。
身材矮小严重影响儿童及成年后的身心健康。一项纳入瑞典近130万男性的队列研究表明,身高与自杀风险 (HR) 具有一定相关性,身高每增加5cm,自杀风险下降10%[3]。乔建敏等[4]采用PedsQL多维疲乏量表在矮小症人群与正常人群进行信度和效度分析验证,结果发现PedsQL多维疲乏量表在评价矮小儿童青少年生活质量及疲乏状况方面有较好的信度及效度,进一步研究发现矮小儿童其生活质量明显低于正常儿童而疲乏度明显增高[5]。因此,矮小症的及时诊断与规范治疗意义重大。矮小症以生长激素缺乏症 (growth hormone deficiency,GHD)、特发性矮小症 (idiopathic short stature,ISS)、Turner综合征、小于胎龄儿等多见。而ISS的诊断及治疗方案的选择,在临床上存在一定的困难。本文就ISS的诊断与生长激素的治疗及安全性作一综述。
1 ISS的定义2008年生长激素研究学会 (GRS)、Lawson wilkins儿科内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会专题研讨会纪要中对ISS儿童诊断和治疗共同发表声明[6],明确规定ISS的定义为:1) 身高低于同年龄、同性别、同种族健康儿童身高均值2个标准差 (-2SD) 或处于第3百分位以下;2) 基于骨龄延迟判断成年身高不可能达到正常范围;3) 无全身性、内分泌性、营养性或染色体异常表现;4) 出生时体重正常,生长激素水平正常;5) 是一类不明原因导致的身材矮小的统称。根据ISS的定义,这类患者又包括体质性青春发育延迟 (constitutional delayed puberty,CDGP) 和家族性矮身材 (familial short stature,FSS) 的患儿。既往曾经将ISS分为家族性的 (即成年身高在遗传身高范围内) 和非家族性 (即成年身高低于遗传身高范围) 两种亚型,并可进一步分为青春期发育正常的和青春期发育延迟的,而骨龄延迟也可作为ISS亚型分类的指标,但是这些分类目前已较少应用,常见的还是分为CDGP和FSS。
2 ISS的分型 2.1 CDGPCDGP指出生及出生后数年身高均正常,青春期前生长速度减慢,青春期启动晚。对于CDGP的诊断应具备以下几点:1) 无系统性疾病史和营养不良病史;2) 体格检查无异常发现,躯体的比例正常;3) 身高小于或等于同年龄、性别、种族健康儿童2个标准差以下,但年生长率在5个百分位以上;4) 青春期发育延迟;5) 血甲状腺功能、血常规、血沉、尿常规及生化检查未见明显异常;6) 生长因子和生长激素激发实验正常;7) 骨龄延迟且预测身高符合家族的身高范围;8) 成年后可达到预期终身高。一般建议如果CDGP预测成年身高小于2个标准差 (-2SD) 的话,可以考虑生长激素治疗。事实上,许多骨龄延迟超过2年且没有接受生长激素治疗的患者,最终其成年后终身高比预测成年身高要低数英寸 (1英寸=2.54cm)[7],所以并非所有的CDGP儿童不经治疗都可以达到正常的成年身高。
2.2 FSSFSS一般指患儿身高低于同年龄、性别、种族均值2个标准差或处于第3百分位数以下,但每年身高增长速率符合实际年龄递增标准,一般有矮身材家族史,其最终身高与其父母平均身高相称,即其生长曲线与正常儿童生长曲线平行。骨龄可稍延迟,或与正常实际年龄相符,青春发育年龄开始正常或稍延迟。
3 ISS的诊断ISS在诊断前需首先排除GHD。一般采用生长激素激发试验。常用的激发药物有:左旋多巴、胰岛素、精氨酸、可乐定、生长激素释放激素及吡啶斯的明等。其中胰岛素、精氨酸作用机制为抑制生长抑素释放;左旋多巴、可乐定作用机制是促进生长激素释放激素,生长激素激发试验原则上需要选择作用机制不同的两种药物进行试验,一般选择左旋多巴和胰岛素[8]。药物激发试验过程中,GH峰值<5μg/L为生长激素完全性缺乏;GH峰值>10μg/L考虑为ISS。ISS的诊断需符合以下特点:1) 身高符合矮小症的诊断,即低于同年龄、性别、种族健康儿童身高均值2个标准差 (-2SD) 或处于第3百分位以下;2) 出生体重正常,无全身性、内分泌性、营养性或染色体异常的表现;3) 骨龄正常或稍有延迟;4) 生长激素激发试验峰值>10μg/L;5) 染色体检查未见明显异常。ISS需要排他性诊断及鉴别诊断,排除包括甲状腺功能减退症、佝偻病、假性甲状旁腺功能减退症、皮质醇增多症、各种基因/染色体异常综合征、骨骼发育不良等多种疾病。
矮小症与遗传高度相关,目前基因诊断的研究成为热点。Marouli等[9]在前人研究的基础上,采用外显子芯片技术对70余万人进行全基因组关联研究 (GWAS),发现83个可显著影响人类身高的罕见基因变异,其对人类身高的影响较之前发现的基因变异有较大差异,有些对身高的影响可超过2cm。身高属于高度遗传和多基因影响的性状,如果怀疑特定的遗传学疾病如Noonan综合征所导致的身材矮小,则建议进行相关基因的检测[10]。既往大量研究结果表明矮小同源盒基因 (SHOX) 突变与ISS的发生存在相关性[11],且SHOX基因异常的检出率为3.8%[12]。在ISS患儿中,一般不需要进行SHOX基因的常规筛查,一旦发现患儿有类似SHOX基因单倍剂量不足的临床表现时,则需要考虑相关筛查[13]。
4 ISS的治疗 4.1 一般治疗通过详细的病史采集、体格检查以及相应实验室检查,综合分析后确定引起矮小症的病因,然后制定个体化治疗方案。生长激素呈脉冲式分泌,具有一定的昼夜节律性,一般在深睡眠时分泌明显增加,所以ISS的患儿要保证充足的睡眠。平时加强体育锻炼尤其是伸长性运动以及户外阳光照射,以促进其生长。同时注意营养均衡,科学拟定食谱、合理安排膳食。不要因为儿童身材矮小盲目服用补品或增高药,因为其中可能含有性激素,会使儿童提早进入青春期以及刺激骨骺闭合。
一般建议每3个月测量一次身高,并在身高曲线图中进行标注,动态观察生长速度。青春期启动之前每年身高可增加5~6cm,进入青春期之后,男孩每年平均身高增加10cm左右,女孩每年身高增加8cm左右。一旦身高增长较同龄人有落后趋势,建议及时就诊或干预治疗。
4.2 生长激素治疗1985年美国食品药品管理局 (FDA) 首次批准生长激素可以用于内源性生长激素缺乏症的治疗。随后其适应证范围扩大到非生长激素缺乏导致的生长迟缓,如慢性肾脏疾病 (肾移植前) 所引起的儿童生长缓慢、Prader Willi综合征、宫内发育迟缓 (SGA)、Turner综合征、ISS、SHOX基因缺陷、Noonan综合征 (NS) 等。首个采用安慰剂作为对照组的生长激素治疗ISS研究结果表明,重组人生长激素治疗ISS可使其身高提高0.51个标准差单位 (SDS),而未经治疗的ISS成年终身高在男性低于160cm,女性低于150cm。生长激素治疗较安慰剂可以显著改善ISS患儿的终身高,从而该适应获得FDA批准[15]。一般建议开始治疗的最佳年龄为5岁至青春期早期。目前尚无公认的启动生长激素治疗的生化检测指标。国内亦推荐ISS患儿生长激素治疗起始年龄为5岁[14]。
生长激素治疗应采取个体化治疗方案,根据疾病种类的不同,起始治疗剂量也有差异。对于特发性身材矮小症生长激素剂量国内指南[14]建议每晚睡前皮下注射0.125~0.2U/kg.d,可选择0.15U/kg.d皮下注射,稍高于生长激素缺乏症患儿起始治疗剂量,之后可根据生长情况以及胰岛素样生长因子 (IGF1) 等生化指标适时调整生长激素剂量。生长激素治疗因个体病情而不同,为改善个体成年后终身高而进行的生长激素治疗,其疗程应不少于1年[14]。生长激素开始治疗后, 可分别于第1、3、6、9、12月时来院随诊,随诊时均需监测生长指标变化,包括身高、体重、生长速度、身高标准差积分等,并于治疗后第3、6、9个月时检测血常规、甲功、电解质、血糖、肝肾功能以及IGF1变化,于治疗后第6、12个月时拍摄骨龄片。ISS患儿治疗后其身高已到同龄人身高中位数水平,则考虑终止生长激素治疗。生长激素治疗可以有效地提高矮小症患儿的生长速度和预测成年身高,其有效性得到广泛验证。
4.3 生长激素的剂量调整生长激素治疗效果有一定剂量依赖效应和个体差异性[16]。第1年使用生长激素治疗有效的指标包括:身高SDS增加0.3~0.5以上,身高增长速度超过3cm/年,或生长速率SDS>1。Albertsson-Wikland等[17]一项RCT研究发现,非生长激素缺乏矮小症儿童使用生长激素治疗对终身高有一定的剂量依赖效应,采用高剂量生长激素治疗组,无论是终身高与治疗前身高的差值还是终身高与治疗前预测成年身高的差值,与低剂量组和未治疗组相比均有显著差异。
一般在治疗过程中剂量的调整可以根据患儿的体重变化量、对于生长激素治疗后生长反应、性发育状态以及血清IGF1水平进行剂量调整[18-19]。目前尚无有关GH治疗剂量>50μg/kg/d时ISS患儿远期安全性的确切资料。FDA目前批准用于治疗ISS的GH剂量为0.3~0.37mg/kg/周。血清IGF1的水平是评价生长激素治疗敏感性、安全性和依从性的主要指标。基于IGF1水平调整剂量的临床研究发现,IGF1水平较目标水平每偏离一个标准差,则生长激素的剂量需要调整20%。IGF1如持续增高 (>2.5 SDS),应考虑减少GH用量。一项来自Cohen等[20]的RCT研究,将接受生长激素治疗的170例矮小症患儿随机化分为控制IGF1水平平均值组、控制IGF1水平正常值偏高组及体重调整剂量组。治疗2年后发现IGF1水平正常值偏高组的生长效应明显高于IGF1水平平均值组和体重调整剂量组。通过仔细的剂量选择和依据IGF1的水平进行剂量调整可以获得理想的GH治疗剂量。虽近来对根据IGF1调整GH用量的研究表明,如使IGF1保持在较高水平,在短期内可促进生长。但长期研究未能证实这一方法的安全性、成本效益,或对成年身高有改善作用。
同时也需注意在生长激素治疗的6~12个月中,在合适的治疗剂量下,生长速率未增加,血清IGF1水平未增加,通常提示生长激素治疗是无效的。在确定患者已遵医嘱用药的情况下,应需要进一步明确诊断是否正确,需注意排除对外源性生长激素不敏感的疾病,如:生长激素不敏感综合征、IGF1缺乏或IGF1R缺陷等[21]。
5 生长激素治疗的安全性纵观生长激素的发展历史证实生长激素是药典中安全的药物之一,也是历史上评审最严格的药物。2012年欧洲生长激素治疗的安全性与合理性评价研究中的小部分研究结果发表,提示生长激素治疗存在一定的风险。2013年FDA完成了对生长激素安全性的回顾性评价,结论是生长激素是安全的。2015年欧洲SAGhE队列研究的大量研究结果显示生长激素治疗的风险并不增加死亡率和癌症发病率[22]。2016年GRS、欧洲儿科内分泌协会 (ESPE)、美国儿科内分泌协会 (PES) 共同发表了对生长激素安全性评价的专家研究共识。认为现有数据不足以证明应用生长激素治疗可以增加总体死亡率[23]。2017年我国李鑫等[24]对应用重组人生长激素治疗GHD引发肿瘤的风险作一Meta分析发现,GHD患儿应用生长激素治疗后,肿瘤发生相对风险和死亡率无明显增加,但是对于再发肿瘤的风险增加了1.3倍。尤其是首次肿瘤为白血病和中枢神经系统的肿瘤,可增加其再发肿瘤的风险[25]。
对于ISS患儿进行生长激素治疗期间,需进行安全性监测,共识[23]建议在治疗后第4~8周时以及治疗后的每6~12个月进行IGF1水平监测,建议控制IGF1水平正常化。对于促生长效果不佳患儿IGF1的水平可维持在+2SDS左右。甲状腺功能可根据患儿情况每年监测1次, 胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP3) 可作为选择性监测。一般认为IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助,但是对于3岁以上的矮身材儿童无诊断意义。尚无证据表明生长激素治疗后增加患有糖尿病的风险,但Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿是发生2型糖尿病的高危人群,需要检测血糖、糖化血红蛋白水平。
6 小结ISS是儿童内分泌诊疗中常见的一类具有代表性的、多基因作用导致的疾病。因其发病机制尚不明确,具有一定的异质性,故称之为特发性矮小症。ISS的临床诊断易于掌握,需要进行排他性诊断及鉴别诊断。基因诊断方法正在兴起,尚未形成统一共识。尽管生长激素治疗ISS的方案尚存争议,但是疗效基本一致。严格掌握生长激素治疗的适应证和针对各种适应证的治疗方案,熟悉治疗过程中可能出现的不良反应,才能真正做到治疗的安全性和有效性。
[1] | de Onis M, Frongillo EA, Blssner M. Is malnutrition declining An analysis of changes in levels of child malnutrition since 1980[J]. Bull World Health Organ, 2000, 78(10): 1222–1233. |
[2] | Wang Q, Liu DY, Yang LQ, et al. The epidemic characteristics of short stature in school students[J]. Ital J Pediatr, 2015, 41: 99. DOI:10.1186/s13052-015-0207-6 |
[3] | Magnusson PK, Gunnell D, Tynelius P, et al. Strong inverse association between height and suicide in a large cohort of Swedish men: evidence of early life origins of suicidal behavior[J]. Am J Psychiatry, 2005, 162(7): 1373–1375. DOI:10.1176/appi.ajp.162.7.1373 |
[4] | 乔建敏, 班博, 张梅, 等. PedsQL多维疲乏量表在矮小症人群中的信度和效度评价[J]. 中山大学学报 (医学科学版), 2017, 38(1): 151–156. DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2017.0025 |
[5] | 陈凌华, 赵慧, 张慧珍, 等. 矮小症儿童主观生活质量和社会适应能力的研究[J]. 中国儿童保健杂志, 2016, 24(12): 1271–1273. DOI:10.11852/zgetbjzz2016-24-12-11 |
[6] | Cohen P, Rogol AD, Deal CL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature:a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(11): 4210–4217. DOI:10.1210/jc.2008-0509 |
[7] | Wit JM, Rekers-Mombarg LT. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(2): 604–611. DOI:10.1210/jcem.87.2.8225 |
[8] | 蔡正维, 刘孝桥, 熊安秀, 等. 胰岛素和左旋多巴联合激发试验对儿童生长激素缺乏症的诊断价值[J]. 实用医学杂志, 2013, 29(16): 2732–2734. DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2013.16.055 |
[9] | Marouli E, Graff M, Medina-Gomez C, et al. Rare and low-frequency coding variants alter human adult height[J]. Nature, 2017, 542(7640): 186–190. DOI:10.1038/nature21039 |
[10] | Tafazoli A, Eshraghi P, Koleti ZK, et al. Noonan syndrome-a new survey[J]. Arch Med Sci, 2017, 13(1): 215–222. DOI:10.5114/aoms.2017.64720 |
[11] | 曾婷, 严提珍. 特发性矮小症相关基因的单核苷酸多态性研究现状[J]. 中国社区医师, 2016, 32(35): 16–17. |
[12] | Shima H, Tanaka T, Kamimaki T, et al. Systematic molecular analyses of SHOX in Japanese patients with idiopathic short stature and Leri-Weill dyschondrosteosis[J]. J Hum Genet, 2016, 61(7): 585–591. DOI:10.1038/jhg.2016.18 |
[13] | Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature:clinical indicators of SHOX haploinsufficiency[J]. J Med Genet, 2007, 44(5): 306–313. DOI:10.1136/jmg.2006.046581 |
[14] | 杨凡. "基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议"解读[J]. 中华妇幼临床医学杂志 (电子版), 2014, 10(2): 141–144. DOI:10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2014.02.004 |
[15] | Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(7): 3140–3148. DOI:10.1210/jc.2003-031457 |
[16] | Keni J, Cohen P. Optimizing growth hormone dosing in children with idiopathic short stature[J]. Horm Res, 2009, 71(Suppl 1): 70–74. DOI:10.1159/000178043 |
[17] | Albertsson-Wikland K, Aronson AS, Gustafsson J, et al. Dose-dependent effect of growth hormone on final height in children with short stature without growth hormone deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(11): 4342–4350. DOI:10.1210/jc.2008-0707 |
[18] | Wilson TA, Rose SR, Cohen P, et al. Update of guidelines for the use of growth hormone in children:the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee[J]. J Pediatr, 2003, 143(4): 415–421. DOI:10.1067/s0022-3476(03)00246-4 |
[19] | Cook DM, Yuen KC, Biller BM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients-2009 update[J]. Endocr Pract, 2009, 15(Suppl 2): 1–29. DOI:10.4158/EP.15.S2.1 |
[20] | Cohen P, Rogol AD, Howard CP, et al. Insulin growth factor-based dosing of growth hormone therapy in children:a randomized, controlled study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(7): 2480–2486. DOI:10.1210/jc.2007-0204 |
[21] | Dattani M, Preece M. Growth hormone deficiency and related disorders:insights into causation, diagnosis, and treatment[J]. Lancet, 2004, 363(9425): 1977–1987. DOI:10.1016/S0140-6736(04)16413-1 |
[22] | Swerdlow Anthony J, Cooke Rosie, Albertsson-Wikland Kerstin, et al. Description of the SAGhE Cohort:A Large European Study of Mortality and Cancer Incidence Risks after Childhood Treatment with Recombinant Growth Hormone[J]. Horm Res Paediatr, 2015, 84(3): 172–183. DOI:10.1159/000435856 |
[23] | Allen DB, Backeljauw P, Bidlingmaier M, et al. GH safety workshop position paper:a critical appraisal of recombinant human GH therapy in children and adults[J]. Eur J Endocrinol, 2016, 174(2): P1–P9. DOI:10.1530/EJE-15-0873 |
[24] | 李鑫, 班博, 乔建敏, 等. 重组人生长激素治疗生长激素缺乏症儿童引发肿瘤相关性的Meta分析[J]. 中国儿童保健杂志, 2017, 25(1): 55–58. DOI:10.11852/zgtbjzz2017-25-01-06 |
[25] | Bell J, Parker KL, Swinford RD, et al. Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1): 167–177. DOI:10.1210/jc.2009-0178 |